IL-17/RANKL/AhR通路在COPD合并骨质疏松发生机制中的关键作用

COPD and its major comorbidity osteoporosis may share common mechanistic links, but the cells and molecules invovled in this process are not clear. There is evidence to show that cigarette smoke (CS)-induced emphysema is dependent on Th17/IL-17, and the latter is also responsible for bone damage in inflammatory conditions. Our previous work has demonstrated that there is an imbalance of RANKL/OPG, the regulator of bone resorption and bone formation, and increased expression of RANKL on neutrophils in patients with COPD, suggesting that RANKL+neutrophils(Neu) may play a role in osteoporosis in COPD. Our project aims to explore the role of IL-17/RANKL/AhR pathway in comorbid osteoporosis in COPD by (1) studying the effect of peripheral RANKL+Neu on osteoclast differentiation and bone resorption, and the effect of IL-17 on the expression of RANKL in Neu; (2) studying the interaction of RANKL with AhR on the gene expression in osteoclast differentiatin; and (3) examining the effect of IL-17 on lung and bone diseases in an IL-17A-/- model with CS exposure for 24 weeks. The results of our study should provide data for understanding the pathogenesis of comorbid osteoporosis in COPD, and for finding targets for newer therapies.

慢阻肺（COPD）及其重要合并症骨质疏松之间可能存在共同的机制联系，但具体的细胞和分子机制尚不清楚。有研究证实香烟烟雾（CS）暴露所致肺气肿依赖Th17/IL-17，而后者也参与炎症相关的骨质破坏。我们的前期工作发现调节骨吸收/骨生成的RANKL/OPG系统以及中性粒细胞（Neu）RANKL表达在慢阻肺患者存在异常且与骨密度相关，提示RANKL+Neu可能参与骨质疏松的发生。本项目计划通过观察慢阻肺患者外周血RANKL+ Neu的促破骨细胞分化和骨吸收作用，IL-17对Neu表达RANKL的促进作用，RANKL与芳香烃受体（AhR）交互对破骨细胞分化基因的影响，以及通过IL-17A基因敲除小鼠CS暴露模型观察IL-17对肺部病变和骨吸收的影响，明确IL-17/RANKL/AhR通路在慢阻肺合并骨质疏松中的关键作用。研究结果将为阐明慢阻肺合并骨质疏松的发病机制、探索新的治疗靶点提供科学依据。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）及其重要合并症骨质疏松之间可能存在共同的机制联系，但具体的细胞和分子机制尚不清楚。有研究证实香烟烟雾（CS）暴露所致肺气肿依赖Th17/IL-17，而后者也参与炎症相关的骨质破坏。我们的前期工作发现调节骨吸收/骨生成的RANKL系统以及淋巴细胞（包括Th17细胞）和中性粒细胞RANKL表达在慢阻肺患者存在异常且与骨密度相关，提示表达RANKL的免疫细胞可能参与骨质疏松的发生。本项目首次通过IL-17A基因敲除小鼠CS暴露模型观察IL-17对肺部病变和骨吸收的影响，明确IL-17/RANKL通路在慢阻肺合并骨质疏松中的关键作用。我们的研究发现: 1.经 24 周 CS 暴露后，与野生型小鼠比较，IL-17A-/-小鼠的肺部炎症及肺泡破坏程度减轻。2. 与 CS 暴露的野生型组小鼠比较，IL-17A-/-小鼠的骨质丢失减轻。3. 与 CS 暴露的野生型组小鼠比较， IL-17A-/-小鼠的骨组织中 TRAP+破骨细胞数量减少，骨组织中 RANKL 表达减少，血清中炎症因子 IL-6 和 IL-1β 下调。上述结果表明IL-17/RANKL参与促进慢阻肺模型的骨质丢失，为探索慢阻肺合并骨质疏松的发生机制提供新的实验依据。另外，在上述研究基础上，进一步探索了RANKL通路在慢阻肺合并骨骼肌障碍中的作用，发现CS暴露24周小鼠骨骼肌减少、肌力减弱，给予RANKL中和抗体可改善这一骨骼肌异常；体外实验证实RANKL通过Atrogin-1/Murf1以及p-NF-kb炎症通路介导骨骼肌异常。基于上述研究，我们提出了慢阻肺肌-骨交互的理论机制，为揭示慢阻肺合并骨质疏松和/或骨骼肌功能障碍的发病机制、探索新的治疗靶点提供了科学依据。上述研究发现SCI论文4篇（论著3篇，综述1篇）。