肝脏线粒体载体蛋白SLC25A47在产热和脂质代谢中的调控机制

Solute carrier (SLC) transporters are involved in transmembrane transport of multiple substrates including inorganic ions, nucleotides, amino acids, neurotransmitters, sugars, fatty acids and various drug molecules. Much of the previous studies have focused on cell surface transporters but little is known about the physiological functions of organelle transporters. In this study, we will focus on the regulation of hepatic fat metabolism and its possible mechanism of thermogenesis by focusing on the hepatic organelle transporters, the mitochondrial transporter SLC25A47. By using cellular and animal models, advanced biological techniques, comprehensive multi-group systems such as genomes, transcriptomes and metabolome groups, we will dissect the mechanisms of hepatic organelle transporter in lipid metabolism and the maintenance of thermogenesis of body temperature and their physiological functions. We expect to obtain the molecular mechanisms and physiological functions of important organelle transporters in the liver and provide a theoretical basis for the development and treatment of fatty liver caused by organelle transporters, thus revealing the relationship between hepatic organelle transporters and fatty liver and HCC for new therapeutic targets.

溶质载体（Solute carrier, SLC）转运蛋白参与了包括无机离子、核苷酸、氨基酸、神经递质、糖、脂肪酸以及多种药物分子在内的多种底物的跨膜运输。此前大部分研究集中在细胞表面转运蛋白，对细胞器转运蛋白的生理功能知之甚少。在此项研究中，我们将聚焦于肝脏细胞器转运蛋白—线粒体转运蛋白SLC25A47对肝脏脂肪代谢的调控及其可能的产热机制。通过利用细胞及动物模型，运用现代生物学技术，综合基因组、转录组和代谢物组等多组学系统深入地阐述肝脏细胞器转运蛋白在脂肪代谢稳态和产热体温维持中的代谢调控机制及其生理意义。我们预期通过对肝脏中重要细胞器转运蛋白代谢调控的精细分子机制和生理功能的探讨，为细胞器转运蛋白对于脂肪肝的预防及治疗提供理论基础，进而揭示肝脏细胞器转运蛋白与脂肪肝和肝癌等重大肝病的关系，对寻找新的治疗靶点提供理论基础和指导意见。

溶质载体（Solute carrier, SLC）构成了人类器官中主要的膜转运蛋白超家族，在多种底物的跨膜运输中发挥着重要的作用。目前为止，研究显示人类基因组中SLC家族含有近400个成员，形成了65个亚家族。线粒体载体蛋白SLC25A47是SLC25亚家族重要成员，特异性高度表达在肝脏组织中，而肝脏是人体重要的代谢器官，SLC25A47在肝脏生理代谢调控方面发挥的作用仍然未知。.前期有研究发现，SLC25A47表达异常与非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的发生、发展密切相关，提示其可能参与了肝脏脂质代谢过程。NAFLD是一系列以肝脏组织中脂肪积累变性为特征的慢性疾病，可以从单纯性的脂肪肝逐步发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至导致肝癌。NAFLD的发生、发展是复杂和多因素的，尽管其代谢特征相对明确，但是，NAFLD的分子机制仍需探究，因此，目前在临床上仍然没有批准的针对NAFLD的可行性药物治疗方案。.本项目在Slc25a47基因敲除小鼠模型基础上，利用饮食诱导或与瘦素缺乏小鼠杂交构建了多种非酒精性脂肪肝模型以及利用二乙基亚硝胺构建了肝细胞癌模型，多种模型均显示该基因缺失后小鼠肝脏中脂质积累比对照组小鼠更加明显，提示Slc25a47缺失导致脂代谢紊乱进而促进了NAFLD的发病进程。本项目通过利用动物及细胞模型，综合运用现代生物学技术以及转录组、代谢物组等多组学技术，系统深入地研究了SLC25A47在脂质代谢稳态中的调控机制，发现SLC25A47通过调控AMPKα-mTOR信号通路介导SREBPs的活化，进而控制脂质代谢过程。另外，我们还发现了临床上治疗II型糖尿病的一线药物二甲双胍可以通过激活SLC25A47启动子增强其转录，这将有助于我们更好地理解二甲双胍发挥调控糖脂代谢药效作用的分子机制。总之，本项目主要探讨了SLC25A47在调控肝脏脂质代谢方面的分子机制，为进一步理解与治疗NAFLD提供了新的思路。