一个新的p53下游长链非编码RNA抑制胃癌进展的作用及机制研究

Long noncoding RNA (lncRNA) is closely associated with cancer, which becomes a new research focus. Our previous research found a new lncRNA-RP11-223J15.2 in gastric cancer with a potential role of tumor suppression. Preliminary results confirmed that RP11-223J15.2 could regulate cell cycle and apoptosis in gastric cancer. By bioinformatics analysis and preliminary experiments, we propose that p53 can regulate the expression of RP11-223J15.2 at transcriptional level, while the mechanism remains to be elucidated. This project will firstly confirm that RP11-223J15.2 plays an anticancer role in gastric cancer. Furthermore, we will prove that p53 can regulate the expression of RP11-223J15.2 through the transcriptional level. Finally, we will seek downstream molecules for RP11-223J15.2, identify the lncRNA binding protein and find the miRNAs with competing endogenous RNA model, thus perfect the regulation network of this lncRNA and explain its biological significance combined with clinical data. This project aims to illuminate the mechanism of a new identified downstream lncRNA of p53 to suppress the progression of gastric carcer, which is supposed to provide a new target for the treatment of gastric cancer.

长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）与肿瘤关系密切，是新的研究热点。我们前期在胃癌中筛选了一个具有抑癌作用的lncRNA-RP11-223J15.2，初步证实其能调控胃癌的细胞周期和细胞凋亡。通过生物信息学分析和预实验，我们提出p53转录调控该lncRNA表达的可能性，但具体机制和发挥作用的模式未明。基于此，本项目拟首先在组织和细胞水平上获得RP11-223J15.2抑制胃癌作用的可靠证据；然后采用基因转染、报告基因和CHIP等方法，证实p53对其转录调控的作用；最后通过寻找RP11-223J15.2的下游效应分子，鉴定其RNA结合蛋白和寻找以竞争性内源性RNA 模式作用的miRNA，完善该lncRNA的调控网络，并与临床相结合，阐述其生物学意义。本项目有望揭示一个新的p53下游的lncRNA发挥抑癌作用的分子机制，从而为胃癌的治疗提供新的思路和靶点。

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，是继肺癌之后全球第二大与癌症相关的死亡原因。近来越来越多的证据表明，多种长链非编码RNA（lncRNA）的失调可能在胃癌进展中发挥重要作用，P53蛋白是重要的抑癌基因，其与非编码RNA的联系是研究的热点。在本课题中，我们探讨了受p53蛋白调控的lncRNA对胃癌发生发展的作用与机制。我们发现，当胃癌细胞中p53蛋白含量升高后，大量长链非编码RNA的表达水平发生显著改变，这说明作为转录因子和重要通路蛋白，p53可以调控大量下游lncRNA的表达。我们从中选取lncRNA LINC00893和TP53TG1进行深入研究。我们发现LINC00893受p53蛋白的间接调控，与胃癌的临床病理特征和预后密切相关，并且可以在体内外抑制胃癌的进展。进一步研究发现，LINC00893通过结合蛋白Rbfox2并降低其表达，从而抑制胃癌细胞的上皮-间充质转化（EMT），发挥其抑癌功能。我们同时也发现，受p53蛋白直接转录调控的TP53TG1也可以抑制胃癌细胞的功能，而其发挥抑癌作用既可以通过结合PI3K/AKT通路相关的蛋白CIP2A，也可以通过编码短肽TP53TG1-90aa。因此，在本国自然基金的资助下，我们证明了lncRNA LINC00893和TP53TG1分别受到p53的间接或直接调控，并分别以不同方式抑制胃癌的进展，初步证明了LINC00893、TP53TG1可以作为胃癌预防和治疗的潜在靶标。