甲状腺激素对颅脑外伤后线粒体功能障碍的治疗作用及机制研究

Mitochondrial dysfunction is a key pathophysiological feature of traumatic brain injury (TBI). In recent years, some studies showed that thyroid hormone is one of the most important hormones regulating mitochondrial function and homeostasis, and promoting mitophagy. Our published article suggested that mitophagy had a neuroprotective effect in the model of TBI. Here, we found that the level of thyroid hormone significantly decreased after TBI and mitophagy was inhibited in the late stage of injury. In addition, supplementation of thyroid hormone could promote mitophagy and improve neurological recovery. However, thyroid hormone has no neuroprotection for pink1 knockout mice subjected to TBI, which is a key protein of mitophagy. We hypothesized that treatment of thyroid hormone could improve mitochondrial function through mitophagy, reduce neuroinflammation, and attenuate neurological deficits induced by TBI. In order to verify this hypothesis, we intends to clarify the following: (1) the relation between hypothyroidism and outcome after TBI, (2) How thyroid hormone promotes mitophagy via mTOR/ULK1 and pink1, (3) whether thyroid hormone promotes neurological recovery after TBI through mitophagy.

线粒体功能障碍是颅脑外伤的重要病理生理变化。近年来研究发现甲状腺激素是调节线粒体功能和稳态最重要的激素之一，具有促进线粒体自噬的作用。我们已发表的文章提示线粒体自噬对于颅脑外伤具有神经保护作用。前期实验结果显示：颅脑外伤后甲状腺激素水平下降，损伤后期神经细胞处于异常低线粒体自噬状态，补充甲状腺激素促进线粒体自噬和神经功能恢复；pink1是线粒体自噬关键蛋白，对于pink1敲除小鼠，甲状腺激素无神经保护作用。为此，我们提出假说：甲状腺激素治疗颅脑外伤，通过线粒体自噬，改善线粒体功能，减少神经炎症反应，促进神经功能恢复。为了验证这一假说，本课题拟阐明：1、甲状腺激素下降与颅脑外伤预后的相关性；2、甲状腺激素是如何促进线粒体自噬，mTOR/ULK1和pink1在其中的重要作用；3、甲状腺激素通过增强线粒体自噬促进颅脑外伤后神经功能恢复。

颅脑外伤(traumatic brain injury，TBI)后病理生理变化极其复杂，常伴随垂体功能紊乱、内分泌功能失调、代谢异常等。甲状腺激素（thyroid hormone，TH）对于神经系统有非常重要的作用，与神经细胞的发育与成熟密切相关，参与神经元的正常功能。然而，TBI后TH的变化规律尚不明确，TH对于TBI后神经功能恢复及其具体作用机制尚不清楚。我们回顾性分析2017年6月—2018年6月江苏省人民医院神经外科收治重型颅脑损伤患者45例，TH下降与住院时间、肺部感染的发生率无显著相关性，但是与预后（GOS评分，P=0.043）、胃肠道并发症的发生率（P=0.026）密切相关。Logistic回归分析提示TH低下（OR＝2.782，P=0.036）是重型颅脑损伤患者预后不良的独立危险因素。通过TBI的动物模型，我们发现三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)可以显著促进TBI后小鼠神经功能恢复。实验结果显示，T3能够促进线粒体自噬，清除损伤的线粒体，降低ROS的释放，从而减少了神经元的凋亡。进一步的研究表明，在Pink1敲除小鼠中T3不能阻止TBI引起的神经元凋亡，这表明线粒体自噬在其中发挥重要作用。此外，我们还发现T3调节成熟神经元和神经干细胞之间的相互作用。通过体外神经元和神经干细胞共培养实验，我们发现T3能够促进神经干细胞向成熟神经元分化，这一过程同样需要线粒体自噬的参与。T3可以通过促进线粒体自噬减少TBI后神经元死亡，并通过成熟神经元与神经干细胞之间的交互作用，促进神经再生发生，从而为TBI提供一种新的治疗方法。TBI也是神经退行性病变重要的危险因素之一。实验数据显示TBI后早期线粒体自噬明显增强，随着时间的推移线粒体自噬水平明显下降，出现大量损伤的线粒体，影响正常的线粒体功能，诱导多巴胺神经元凋亡，最终导致帕金森。综上所述，线粒体自噬参与TBI后的病理生理变化，T3可以增加TBI后的线粒体自噬，减少神经元凋亡，促进神经元再生和神经功能恢复。