脊柱关节病慢性炎症与组织重塑中的异常信号途径

脊柱关节病(SpA)是一种常见的慢性炎症性关节病，其发病机制尚不明确。与类风湿关节炎不同，SpA在慢性炎症和骨破坏的同时，软骨和骨形成过程非常明显。研究发现：SpA关节滑膜组织中存在一种CD163阳性巨噬细胞，这些不仅具有产生大量致炎性细胞因子的能力，而且其中M2亚型巨噬细胞似乎与血管增生和组织修复过程有关，因此很可能参与SpA的慢性炎症和骨形成过程。因此我们提出假说：细胞内细胞因子信号的失衡与调节异常导致特定的巨噬细胞亚群发生异常炎症反应，并致使过多组织修复发生。在此假说的基础上，我们拟对SpA中巨噬细胞亚群的免疫病理学特点、极化特征以及功能状态进行研究；分析巨噬细胞分化和异常活化以及慢性炎症和过度组织修复中的分子通路。本课题试图通过对SpA发病中巨噬细胞信号途径进行研究，探索在SpA慢性炎症和组织修复中的作用，加深对SpA发病机制的理解，寻找SpA治疗的靶位点，为将来转化医学打下基础。

脊柱关节炎（Spondyloarthritis, SpA）是常见的慢性炎性疾病，巨噬细胞参与的慢性炎症所造成的骨破坏与骨形成是造成中轴关节强直，使患者丧失功能的重要原因。我们通过分析SpA患者临床特点、影像学特征以及患者血清生物标记物，发现高迁移率蛋白（HMGB-1）在SpA患者血清中表达增高，HMGB-1水平与疾病活动度相关。SpA 患者外周血CD64+/CD16+的I型单核巨噬细胞（M1细胞）较健康对照增多，CD206+ 的II型单核巨噬细胞（M2细胞）与健康对照无明显改变；经IL-4诱导后，SpA患者有更多CD206+的M2细胞产生，而经LPS和IFN-γ诱导后的CD64+/CD16+ M1细胞数量没有增加，提示在炎性环境中，M2细胞参与SpA的发病。使用HMGB1与IL-6对SpA患者外周血单个核细胞进行刺激，M1表达增加，TNF-α表达及分泌增加，同时骨形成蛋白2 （BMP-2）表达增加。HMGB-1使单核巨噬细胞中STAT3磷酸化水平增加，巨噬细胞中gp130/STAT3/SHP2信号通路活化参与了SpA炎症及骨增生发生，而HMGB-1是SpA炎症启动因子之一。而HMGB-1参与了单核巨噬细胞活化，SpA患者M1与M2的增生活化参与炎症与异常的骨形成。上述研究结果首次揭示了HMGB-1在SpA发病中的启动作用，为揭示SpA炎症上游因子提供了线索。