甲状腺激素改善心梗后冠状动脉内皮功能和微循环重塑的机制研究

Coronary endothelial dysfunction and microcirculation remodeling is an important disturbance in vascular homeostasis after myocardial infarction (MI). Previous studies suggested that hypothyroidism could aggravate the endothelial dysfunction and then lead to negative outcomes in MI patients. Our preliminary experiments indicated that thyroid hormones might restore the post-MI coronary endothelial dysfunction. In the present study, we aim to investigate at the cell, organ and animal levels: 1, the effects and mechanisms of thyroid hormone on coronary endothelial cells, using methods of gene overexpression and siRNA to explore miR-217/SirT1/FoxO1/eNOS pathway; 2, the effects and mechanisms of thyroid hormone on endothelial-mediated systolic and diastolic function of coronary artery; 3, build hypothyroid-MI animal model, together with SPECT myocardial perfusion imaging, to vivificate the effects of thyroid hormone on coronary microcirculation remodeling. This study will explore the role of thyroid hormone in restoring coronary endothelial function and improving microcirculation remodeling after MI, and then provide the theoretical basis for treatment strategies in hypothyroid MI patients.

心肌梗死后的甲状腺功能减退可加重冠脉内皮功能障碍，并影响冠脉微循环重塑。前期研究显示，补充甲状腺激素可能对冠脉内皮功能和微循环重塑有改善作用，而本课题预实验初步揭示了miR-217及其下游通路在甲状腺激素调控冠脉内皮功能中发挥着重要作用。本课题拟在细胞、组织器官及活体动物水平深入研究：1，明确甲状腺激素对冠脉内皮细胞功能的影响，并通过基因过表达和干扰技术探索miR-217/SirT1/FoxO1/eNOS通路的作用；2，利用离体冠脉培养实验，阐明甲状腺激素对冠状动脉内皮依赖性收缩和舒张功能的影响及机制；3，建立甲减-心梗动物模型，并利用核素检测心肌微循环等方法，进一步验证甲状腺激素对心梗后微循环重塑的影响。本课题聚焦于日益受到重视的“心梗-甲减”临床热点问题，深入研究甲状腺激素在冠脉内皮功能和微循环重塑中发挥的作用及机制，以期为改善心梗预后提供新的理论依据和干预靶点。

心梗能够诱发一系列神经内分泌系统异常，并进一步引起了心肌细胞和血管内皮细胞功能障碍，最终导致了心肌灌注减低和心脏功能恶化。心肌梗死后的甲状腺功能减退可加重冠脉内皮功能障碍，并影响冠脉微循环重塑。前期研究显示，补充甲状腺激素可能对冠脉内皮功能和微循环重塑有改善作用，而本课题预实验初步揭示了miR-217及其下游通路在甲状腺激素调控冠脉内皮功能中发挥着重要作用。本课题在细胞、组织器官及活体动物水平进行了相关研究，并基于研究成果设计开发了新的甲状腺激素药物剂型。研究内容和成果包括：1、设计了一种新型的T3/T4混合甲状腺补充制剂, 提交申请国家发明专利一项“一种治疗甲状腺功能异常的缓控释药物组合物”；2、成功构建甲减-心梗大鼠动物模型，在动物水平验证甲减和补充甲状腺激素对心梗后冠脉微循环重塑的影响，以及SirT1/FoxO1/eNOS调控通路的作用；3、完成冠脉内皮细胞培养和离体冠脉培养实验，验证了miR-217及其下游通路在甲状腺激素影响冠脉内皮细胞功能和微循环重塑中的作用，并在器官水平验证甲减和补充甲状腺激素对内皮功能（内皮依赖性血管舒张功能）的影响；4、参与甲状腺功能与心血管疾病的队列研究与临床试验，进一步探究研究成果的临床应用价值。本课题聚焦于日益受到重视的“心梗-甲减”临床热点问题，深入研究甲状腺激素在冠脉内皮功能和微循环重塑中发挥的作用及机制，为改善心梗预后提供新的治疗思路和理论依据。