HINT1蛋白缺乏影响甲基苯丙胺成瘾行为的细胞与分子机制

药物成瘾是一种药物诱导产生的持久而稳定的中脑多巴胺奖赏系统（VTA-NAc）的适应性/可塑性的异常改变。我们以往的研究表明：三联组氨酸核苷酸结合蛋白1（Histidine triad nucleotide binding protein 1, HINT1）基因敲除小鼠对可卡因成瘾具有易感性。本研究旨在系统阐明缺乏HINT1蛋白表达的小鼠在甲基苯丙胺成瘾时，VTA-NAc通路的神经适应性/可塑性变化与正常野生型小鼠有何不同。研究拟利用HINT1基因敲除小鼠，主要考察VTA-NAc通路的神经适应性/可塑性，对甲基苯丙胺如何影响不同成瘾行为（行为敏化、条件位置偏好、自身给药）的动态过程（行为敏化分诱-表达两阶段，CPP/自主给药分形成-消退-复原三阶段）进行多层面（多巴胺受体、信号转导、转录因子、表观遗传修饰、突触形态、突触效能）系统而深入的机制研究，以期为戒除毒瘾和预防复吸的研究提供有益帮助。

药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，机制不明。目前国内外对于三联组氨酸核苷酸结合蛋白1（Histidine triad nucleotide binding protein 1, HINT1）与成瘾性药物的关系研究相对较少。本项目运用HINT1敲除小鼠研究其在甲基苯丙胺成瘾模型中的行为异常，并运用野生品系C57BL/6小鼠通过建立不同的药物成瘾模型（行为敏化、条件位置偏爱），综合运用多种分子生物学（实时定量荧光PCR、免疫组织化学、western蛋白印迹）等方法，探究了HINT1在甲基苯丙胺、吗啡成瘾模型的不同阶段（行为敏化分形成、表达两阶段，CPP分形成-消退-点燃三阶段）、多个脑区，包括前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、尾状壳核(caudate putamen, CPu)、海马(hippocampus, HIP)的表达变化。已得到的结果表明：HINT1可能发挥对抗成瘾行为的作用，且对于不同药物存在药物特异性，对于不同成瘾模型的不同阶段存在阶段特异性及脑区特异性。我们的研究发现有望对戒除毒瘾和预防复吸的研究提供有益的帮助。