单纯性肥胖儿童血管内皮功能障碍的运动干预措施及机制研究

Endothelial dysfunction plays a key role in the early formation of atherosclerosis in obese children, and promotes the occurrence of adult cardiovascular disease. At present, regular exercise can improve endothelial function in obese children, and reducing the metabolic syndrome and cardiovascular disease risk has been recognized. But the effective measures about exercise improving the vascular endothelial dysfunction in obese children and its molecular mechanism is not yet clear. This project tests the effects of different exercise intervention on vascular endothelial dysfunction and its biochemical markers, and investigates effects and mechanisms of different exercise intervention on the vascular endothelial function in obese children by means of check RAS in adipose tissue, expression of Ang II and insulin signaling cascade associated proteins in endothelial cell, cell morphological changes with molecular biology and morphology techniques to high fat diet-induced obese rat. The implementation of this project has vital significance to understand molecular mechanisms about exercise prevent metabolic syndrome and cardiovascular disease through improve endothelial dysfunction in obese children; thereby provide scientific basis for optimization of exercise prescription in obese children.

血管内皮功能障碍（Endothelial dysfunction）在肥胖儿童早期动脉粥样硬化形成中起关键作用，并促进其成年后心血管疾病发生。目前已知规律运动可改善肥胖儿童血管内皮功能，降低其代谢综合征、心血管疾病发病风险。但有关改善肥胖儿童血管内皮功能障碍的有效运动干预措施及分子生物学机制尚未明确。本项目拟选择单纯性肥胖儿童为研究对象，观察不同形式运动干预对其血管内皮功能障碍及生化标记物的影响，并通过高脂膳食建立肥胖大鼠模型，采用相关分子生物学及形态学技术研究不同形式运动干预后其脂肪组织肾素-血管紧张素系统（RAS）活性成分、血管内皮细胞AngⅡ及胰岛素信号转导相关蛋白表达及形态学改变，阐明不同形式运动干预对肥胖儿童血管内皮功能的影响及机制。本项目的实施对深入了解运动干预改善肥胖儿童血管内皮功能障碍，预防代谢综合征及心血管疾病的分子机制具有重要意义，同时为优化肥胖儿童运动处方提供科学依据。

本项目聚焦在肥胖儿童心血管内皮功能障碍的运动干预作用及其机制。项目以肥胖者全身及局部组织RAS的过度活化、脂肪因子分泌紊乱、血脂代谢失衡、microRNAs表达异常等为切入点，从信号分子、受体，胞内信号转导，细胞功能等方面多层次的揭示不同形式的运动干预对肥胖儿童血管内皮功能的影响及机制，为制定肥胖儿童血管内皮功能障碍的运动防治策略提供科学依据。.本研究采用人体实验与动物模型相结合的研究方式。首先以单纯性肥胖青少年为研究对象，探讨肥胖状态下整体心血管功能，大动脉及微动脉血管内皮功能和相关蛋白分子指标的特征，以及有氧结合抗阻运动干预后的改善情况，从宏观层面发现规律。然后，以高脂饲料喂养的肥胖小鼠为动物模型，探讨肥胖状态下主动脉内皮细胞形态及毛细血管密度、循环水平RAS系统及内皮细胞中相关蛋白、mRNA、microRNAs及信号转导通路的变化，以及不同运动方式如何改善血管内皮功能和相关信号传导，从微观层面揭示机制。.人体实验结果表明，经过6周运动结合饮食控制干预，肥胖青少年身体成分、围度和糖脂代谢指标明显改善，代表微血管内皮功能的RHI值和血清中NO/ ET-1显著上升，循环水平RAS系统以及进一步检测到RAAS系统中PRA 、AngII和ALD均显著下降。运动结合饮食控制干预前后血清PRA 、AngII和ALD的变化程度呈显著正相关，而AngII与RHI变化程度呈显著负相关。结果表明，6周的运动结合饮食控制能够有效改善肥胖青少年的血管内皮功能，其机制可能与运动结合饮食控制降低了RAAS系统活性有关。动物实验结果进一步表明，有氧运动的改善作用可能是通过ANG1-7、MAS受体以及PI3K-AKT-eNOS通路有关。在此基础上进行了扩展性的研究，结果发现，其他脂肪因子如网膜素、ANGPTL8、非编码RNA中microRNA-126（miR-126）好好可能也参与了有氧运动对肥胖内皮细胞炎症的调控。其中，运动干预后，网膜素等抗炎因子下调了内皮细胞炎症水平，miR-126通过转录后水平降低了内皮细胞VCAM-1分子粘附，缓解了内皮炎症。.本项目在一定程度上揭示了不同运动方式改善肥胖青少年血管内皮功能障碍的分子机制，为促进肥胖青少年心血管健康的有效运动干预策略制定提供了理论基础。