生物体系外磷脂细胞信号转导机能的多元超分子体系研究

Phospholipid signal transduction pathway plays crucial roles in biological system, and is the most important and universal method of cell signals communication. Mechanisms of phospholipid signal transduction in living cells to be adopted as a theoretical foundation and inspiration source , supramolecular system is established to mimic the cell signal transduction pathway based on the theories and technologies of organic chemistry, supramolecular chemistry, chemical biology and cell biology with the self-assembly method. The reseach contents mainly includes: (1) To choose the phospholipid signal transduction mechanisms as the working model, each constituent component of the artificial signal transduction system will be synthesised and selected according the experimental results, corresponding to the biological signal transduction system. And to establish a artificial signal transduction system in aqueous solution to mimic the phospholipid signal transduction pathway. (2) To research the exchanges and the transduction processes of the materials, energies and informations between the constituent components in the multiple supramolecular system. (3) To research the mechanisms of biological signal transduction pathway in a artificial system, that is helpful to understand the nature of the cell signal transduction and overcome the difficulties in biological systems. We have established three multiple supramolecular system, respectively, to mimic the G protein-coupled signal transduction pathway, receptor tyrosine kinases-coupled signal transduction pathway, and ion-channel-linked receptor-coupled signal transduction pathway. This project is based on first three funds of National Natural Science Foundation of China research, and is the inheritance and development of the studies of first three artificial signal transduction systems, and is important to the research of supramolecular chemistry and chemical biology.

磷脂信号系统的细胞信号转导是生物体系中重要和普遍的信息传递方式。本项目以磷脂信号型细胞信号转导机制为理论基础和启发源头，融合有机化学、超分子化学、化学生物学和细胞生物学等领域的知识，采用自组装的手法，在生物体系外建立表达生物体磷脂信号型细胞信号转导功能的人工超分子体系。研究内容的概要为：（1）选择生物体系磷脂信号系统的信号转导机制为模型，实验筛选与生物体系相对应的人工系统的各构成成分，进行人工系统的设计。在水溶液中构成表达磷脂信号型细胞信号转导功能的多元超分子体系。（2）对由若干组分构成的多元超分子体系的分子之间的物质、能量、信息传递开展研究。（3）在生物体系外开展细胞信号转导机制的研究，用于弥补生物体系内化学研究的困难。本项目是前三次国家自然科学基金研究工作，即生物体系外G蛋白偶联型和酪氨酸激酶型、离子通道型跨膜信号转导的多元超分子研究的延续，对于超分子化学、化学生物学研究具有重要意义。

利用超分子体系进行细胞信号转导机制研究有利于简化研究背景，更有利于探索信号转导的化学本质。项目重点开展四方面的工作：（1）信号转导途径中激酶的选择与活性测定，（2）参与信号转导途径的肽的合成与修饰，（3）组装多元超分子体系用的新型类脂设计与合成，（4）表达细胞信号转导机能的多元超分子体系构建与优化。.项目组完成项目预期研究目标，取得预期研究结果：增加了蛋白激酶种类，不仅包括蛋白激酶C，还增加了组氨酸激酶，使激酶的稳定性进一点提高，更有利于多元超分子体系的组装，相关激酶的研究工作有3篇论文发表。在小肽合成与修饰方面，项目组开发了化学合成途径与生物合成途径分别用于小肽的合成，利用化学合成法快速生产小肽用于活性研究，利用生物合成途径可以大量制备功能小肽技术已经申报专利，可以达到产业化规模需要。在新型类脂合成方面开发设计了30余种类脂，分别从极性头部差异、疏水链差异、连接骨架差异三个方向进行设计与合成，保证多元超分子体系构建过程对类脂分子的需要，部分类脂分子还可用于脂质体药物载体开发，发表论文3篇。利用项目组自行设计类脂分子，结合制备合成的蛋白质激酶、小肽分子，尝试了表达信号转导机能的多元超分子体系的构建，同时用DOPC、DPPA、胆固醇等进行多元超分子体系的改性调整，最终优化结果为超分子体系中激酶与类脂的最优摩尔比为：1:500。.以细胞信号转导机制为理论基础和启发源头，融合有机化学、超分子化学、化学生物学和细胞生物学等领域的知识，采用自组装的手法，在生物体系外建立表达生物体磷脂信号型细胞信号转导功能的人工超分子体系，可以揭示复杂生命系统中信号转导的可能机制，可以用于主动靶向给药系统（药物载体）开发，也可以用于纳米机器的设计与组装，对于超分子化学、化学生物学研究具有重要意义。