具有生物活性的3-蒈烯衍生物的合成及光异构研究

3-Carene, a chiral monoterpene, is a forest biomass resource which mainly occurs in turpentine. At first, 3-carene will be regioselectively oxidized to give its derivatives containing oxygen. Then, six types of novel 3-carene-based biologically active derivatives, i.e. 3-carene-based 1, 2, 3-trizoles, 3-carene-based 1, 3, 4-thiadiazole-azoes, 3-carene-based thiazole-hydrazones, 3-carene-based oxime ethers, 3-carene-based oxime sulfonates, and 3-carene-based bis 1, 3, 4-oxadiazole-amides, will be designed and synthesized by the further modification of the reactive functional groups in the derivatives containing oxygen, in order to realize optimization and overlay of the bioactive structural units. The synthetic conditions of the target products will be explored, their structures will be characterized, their bioactivities including herbicidal, antimicrobial, and antitumor activities will be tested, the relationship between the structures of the substituents in the target products and their biological activities will be studied, and the photoisomerization of the E form and Z form of the 1, 3, 4-thiadiazole-azo derivatives around nitrogen-nitrogen double bond and the thiazole-hydrazone derivatives and oxime ether derivatives around carbon-nitrogen double bond will be investigated. This research project aims at exploring novel natural-product-based lead compounds with bioactivities, supplying valuable experimental evidence for reducing drug resistance, laying a foundation for the development of new pesticides or pharmaceuticals, and providing a new way for the development and utilization of the 3-carene which is a forest resource.

3-蒈烯是一种手性单萜林产生物质资源，主要存在于松节油中。本项目以3-蒈烯为原料，先经区域选择性氧化反应得到含氧衍生物，再对含氧衍生物的反应性官能团作深入改性，设计和合成3-蒈烯1，2，3-三唑、3-蒈烯1，3，4-噻二唑-偶氮、3-蒈烯噻唑-腙、3-蒈烯肟醚、3-蒈烯磺酸肟酯以及3-蒈烯双1，3，4-噁二唑-酰胺等六类具有生物活性的新型3-蒈烯衍生物，以实现生物活性结构单元的优化与叠加。探索目标产物的合成条件，表征其结构，测试其生物活性（如除草、抑菌、抗肿瘤等），研究目标产物的取代基结构与其生物活性的关系，并研究1，3，4-噻二唑-偶氮衍生物围绕氮氮双键以及噻唑-腙衍生物和肟醚衍生物围绕碳氮双键的E式和Z式的光异构反应，以探求天然产物基新型生物活性先导化合物，为减少药物的耐药性提供有价值的实验依据，为开发新型农药或医药打下基础，为林产资源3-蒈烯的开发和利用提供新的途径。

松节油是来自松树的天然优势林产生物质资源。松节油的高值化利用是值得深入研究的课题。作为松节油双环单萜类化学组成的3-蒈烯、α-蒎烯和β-蒎烯本身具有一定的生物活性，对其分子结构进行改造可以合成多种生物活性化合物。本项目以松节油中共生的3-蒈烯、α-蒎烯和β-蒎烯为原料，对其进行化学改性，设计并合成得到16类共343个新型3-蒈烯基（10类188个）、α-蒎烯基（2类67个）以及β-蒎烯基（4类88个）生物活性化合物，包括：先将3-蒈烯的烯丙位亚甲基选择性氧化或者将其双键氧化开环，再进行化学改性，合成得到(Z)-/(E)-3-蒈烯-5-酮磺酸肟酯、(Z)-3-蒈烯-5-酮肟醚、3-蒈烯基1,3,4-噻二唑-酰胺、3-蒈烯基4-甲基-1,2,4-三唑-硫醚、3-蒈烯基1,3,4-噻二唑-脲等10类188个3-蒈烯基新型生物活性化合物；先将α-蒎烯的烯丙位甲基或亚甲基氧化，再进行化学改性，合成得到桃金娘烯醛基双酰肼、(E)/(Z)-马鞭草烯酮肟醚等2类67个α-蒎烯基新型生物活性化合物；先将β-蒎烯的双键进行羟甲基化反应，再进行化学改性，合成得到诺卜醇基1,2,4-三唑-硫醚、诺卜醇基1,3,4-噻二唑-硫脲等4类88个β-蒎烯基新型生物活性化合物。探讨了合成条件，用FT-IR、1H NMR、13C NMR、ESI-MS、UV-vis和元素分析等多种分析测试手段表征了化合物的结构。生物活性测试结果表明，部分化合物具有优良的抑菌和除草活性。用CoMFA方法分析并建立了多数系列目标化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型，并用分子对接探讨了部分代表性活性分子与生物学靶标的作用模式。发现马鞭草烯酮肟醚的(E)式和(Z)式异构体在紫外光照射下可围绕碳氮双键发生可逆异构，揭示了光异构条件以及化合物对除草活性的光响应行为，并用理论计算探讨了光转化机理。制备了3-蒈烯基和α-蒎烯基蔗渣纳米纤维素载体，发现一些抑菌活性化合物在纳米纤维素上表现出良好的缓释行为。项目的研究结果为天然产物基农药的合成、筛选和应用提供了实验依据，为天然优势生物质资源松节油的深度开发利用提供了新的途径。