高龄对妊娠结局及子代健康的影响及其机制研究

In recent years, couples tend to postpone their childbearing age, due to the accelerated pace of life and increased work pressure. In particular, the proportion of pregnancies with advanced maternal age (AMA) is substantially increased after Chinese two-child policy. The adverse pregnancy outcomes and health risks of offspring are increased along with AMA, but the mechanisms remain unclear. Based on our previous researches on the molecular mechanisms of gamete and embryo development, our present study aims to investigate the impacts of AMA on quality and quantity of oocytes and embryos, as well as the relevant biological changes (methylation, mitochondrial function, and chromosome abnormality). Furthermore, it also includes the observation on pregnancy outcomes, and the exploration of the mechanism of adverse pregnancy outcomes (factors effecting pregnancy maintenance) from AMA. We also track the relationship between health status and epigenetic changes of offspring. In summary, we comprehensively evaluate the effects of age on pregnancy outcome and offspring health, in order to establish appropriate national strategies for treatment and management of AMA.

近年来，随着生活节奏加快、工作压力的增加，人们生育年龄不断后延，尤其是我国二孩政策的开放，高龄妊娠比例大幅升高，而高龄妊娠的不良妊娠结局及子代健康风险明显增加，但涉及机制有待阐明。在课题组前期配子、胚胎发育分子机制研究及育龄与高龄生育状况评估的人群研究基础上，本项目拟观察高龄对妊娠结局及子代健康的影响，并重点探讨其中涉及的分子机制。具体从高龄对生育力、卵母细胞及胚胎数量、质量的影响及生物学变化（甲基化、线粒体功能改变、染色体异常机制等）、到妊娠结局的观察及不良妊娠结局机制探讨（影响妊娠维持的因素）、并追踪随访出生后代的健康状况与表观遗传学变化的关系，结合高龄动物模型系统探究其分子机制，从遗传学、表观遗传学及基因表达调控等角度全面阐述高龄对妊娠结局与子代健康影响与分子机制。本项目将为高龄生育诊疗策略的选择、为国家制定相关的医疗保健政策提供一定依据。

育龄期女性多项生理机能，尤其是生育能力, 随年龄增长而快速下降。然而受多种社会经济因素的影响，高龄妊娠（孕妇分娩年龄>=35岁）的发生率在许多国家呈上升趋势。本项目以高龄对卵和胚胎发育的影响机制以及高龄妊娠对妊娠结局与子代健康影响为主要研究内容。我们调研了全国高龄妊娠常见妊娠结局及子代异常的发生状况,为我国生育政策制定提供依据。同时，我们在多个分子层面解析了高龄对卵巢微环境，配子和胚胎发育的影响；揭示了高龄妊娠中母胎界面微环境紊乱与不良妊娠结局的紧密联系；并探讨了遗传因素和宫内环境对后代的具体影响。项目进行过程中，我们总结了新中国成立70年以来在妇女儿童健康领域的发展改革成效与经验，提出在未来十年促进中国妇幼健康高质量发展的行动策略和建议；我们制定血清中AMH水平在育龄妇女中的年龄别百分位参考值，同时揭示了多种不良妊娠结局发生风险随年龄增长的变化趋势；我们还进一步探讨了胚胎植入前遗传学非整倍体检测对高龄妊娠结局的影响。在机制研究上，我们在单细胞水平上解析了卵泡发育转录动态以及高龄卵巢微环境以及卵细胞的转录异常，还阐述了卵泡微环境KLOTHO异常与年龄及胚胎发育潜力的相关性。我们也描绘了围植入期人和小鼠胚胎滋养外胚层细胞的分化图谱及其与子宫内膜之间的分子互作图景，揭示了妊娠早期绒毛特定区域与高龄妊娠相关的DNA甲基化紊乱与流产发生的潜在联系。此外，我们解析了不同类型辅助生殖妊娠核心家系和双胎妊娠后代的DNA甲基化和组蛋白修饰特征，指出后代表观遗传变动受父母遗传背景以及宫内环境的共同影响。通过系统分析高龄妊娠核心家系亲子代DNA甲基化和转录变化，我们从代际表观遗传角度为高龄妊娠后代存在的长期健康问题提供了新见解。综上，我们对于高龄对女性生育力的具体影响以及涉及的分子机制有了更加深入的认识，也为高龄女性的孕前咨询，生育力评估，辅助生殖治疗策略的制定和高龄妊娠相关疾病的诊疗提供了重要参考。