SIRT7去乙酰化调控ATM在DNA损伤修复中的作用及机制研究

Histone deacetylase Sirtuins play important roles in DNA damage and repair. The assembly and disassembly of repair proteins in damage sites is a dynamic process. The recruitment and activation of ATM, a key protein for DNA damage repair, is an essential event in DNA damage response. Similarly, the process responsible for ATM inactivation is also required for efficient DNA repair. However, the molecular mechanism underlying ATM inactivation remains unknown. Our preliminary results indicate that the DNA damage repair process results in recruitment of the histone deacetylase SIRT7 to the chromatin and therefore increases interaction between ATM and SIRT7 and subsequent deacetylation of ATM. In addition, the deficiency of SIRT7 causes inappropriate persistent activation of ATM that leads to accumulation of DNA damage, impairment of DNA repair and increased cytotoxicity of radiation to tumor cells. Based on our preliminary work, we will further explore the detailed mechanisms of how ATM is inactivated. Furthermore, we will determine the correlation between the levels of SIRT7 and acetylated ATM in tumor samples and the clinical relevance of their expression in patients with colorectal cancer. Therefore, our study will provide evidence to evaluate the potential of the expression of SIRT7 and acetylated ATM as new clinical markers for prognosis of colorectal cancer, and to help develop new therapeutic approaches for treatment of colorectal cancer in the future.

在DNA损伤修复过程中，组蛋白去乙酰化酶Sirtuins发挥着重要的作用。损伤修复蛋白在DNA损伤处的招募和解离是一个动态的过程；其中，ATM的招募激活和失活过程在DNA损伤修复中都发挥着主要作用，但有关ATM失活的分子机制，目前尚不清楚。在前期工作中，我们发现：在DNA损伤修复的过程中，组蛋白去乙酰化酶SIRT7能够被募集到染色质，增强和ATM蛋白的相互作用，并对ATM去乙酰化。在SIRT7缺失的条件下，会导致ATM的持续性乙酰化、DNA损伤的积累、修复能力的降低，从而促进放射线诱导的肿瘤细胞死亡。课题将以前期工作为基础，进一步探讨SIRT7如何影响ATM失活的具体分子机制，并利用结直肠癌样本研究SIRT7表达和ATM乙酰化水平与病人预后等临床指标的相关性，评价SIRT7表达和ATM乙酰化水平作为结直肠癌诊断和预后指标以及治疗靶点的可能性。

近年来的研究表明，在DNA损伤修复的过程中，组蛋白去乙酰化酶Sirtuins发挥着重要的作用，损伤修复蛋白在损伤位点处的招募和解离是一个动态的过程。作为损伤修复过程中的核心蛋白ATM，它的激活和失活过程在DNA损伤修复中都发挥着重要作用，在之前的大量研究中报道了应对DNA损伤后ATM激活的机制，但当损伤修复完成时，ATM是如何解离并且失活并未得到清晰的阐述，因此有待更进一步的研究。. 在本项目支持下，我们对去乙酰化酶SIRT7是如何介导ATM在修复过程中失活的作用及其具体的分子机制进行了研究。结果显示，在响应DNA损伤时，SIRT7能够迅速的被募集到染色质区域，增强其与ATM的相互作用，并且伴随着修复的进行，会使得ATM逐渐的在赖氨酸3016位发生去乙酰化，去乙酰化后的ATM对于其被WIP1的去磷酸化是必须的，细胞完成修复过程。而当SIRT7缺失时，会导致ATM持续性的乙酰化、磷酸化以及下游底物持续性的激活，同时SIRT7的缺失会抑制ATM与WIP1的相互作用及ATM自身二聚体的形成，继而抑制损伤修复过程的进行，并且使得肿瘤细胞对放射线更为敏感。. 我们的研究清晰的阐明了SIRT7参与调控ATM活性的新机制，并且为ATM乙酰化及其激活的动态调控提供了新的视野。同时，在肿瘤的治疗过程中，靶向SIRT7，一个主导ATM失活的因素，提供了新的思路。提示SIRT7可以作为潜在的肿瘤治疗靶点。因此，本项目的研究成果具有一定的临床应用价值。