一种新型多功能药物控释高分子食道支架及其介导局部磁热、化疗协同精准治疗食管癌

chemotherapy of esophagus cancer via systematic administration yields poor therapeutic effects and huge toxic and side effects. Metal stent implantation can only relieve symptoms temporarily, metal stent is nondegradable and easy to migrate. To implement precision therapy of esophagus cancer with high efficacy and low tocixity that can cure the symptom and pathogeny, we study a new multifunctional drug controlled release polymer esophagus stent for local chemotherapy and local magnetic hyperthermia combined precision therapy of cancer with tumor-sited and -oriented drug controlled release. Polyester stents are fabricated by 3D printing or braiding, followed by coating a bilayered film of backing layer and dry gel layer loaded with magnetic nanoparticles and chemotherapeutic agent paclitaxel . The stent is placed in the malignant strictured esophagus stie, the dry gel absorbs water to form a mucoadhesive hydrogel, which keeps the stent adhere to the implantation site. We will investigate magnetothermal controlled drug release behaviors of the stent, establish esophagus cancer rabbit model and evaluate in vivo drug release profiles, drug biodistribution and anti-tumour effects; probe the mechanism of synergistic effects of magnetic hyperthermia and chemotherapy and the influence factors; study in vivo imaging,mucoadhesion and anti-movement, biodegradation and self-elimination. The research findings will provide scientific and experiment basis to develop a new-generation multifunctional antitumor stent.

采用全身化疗食管癌，疗效差且毒副作用大；金属支架姑息治疗仅能暂时缓解症状，不能降解或溶蚀且易于移位丧失功用。为实现食管癌标本兼治、高效低毒的精准治疗，本项目研究一种新型多功能药物控释高分子食道支架及其介导化疗药物的肿瘤定位、定向、可控释放，实现食管癌局部化疗、磁热疗精准治疗。采用3D打印或自编织技术制备聚酯支架，表面包覆防止药物向腔道内释放的背衬层和负载磁性纳米粒与抗肿瘤药物（如紫杉醇）的干凝胶层。将支架植入食管恶性狭窄部位，干凝胶层吸水溶胀形成黏膜粘附性水凝胶，使支架粘附在植入部位实现局部化、热疗。考察该支架磁热控释药物行为，建立兔食管癌原位模型并评价支架体内释药行为、药物生物分布及抗肿瘤作用，探讨磁热疗与化疗协同增效机制及影响因素，研究支架体内示踪性、粘膜粘附性和抗移位作用、生物可降解性和在发挥治疗作用后自行从消化道消除而不需手术取出的功用。为研发新一代标本兼治抗肿瘤支架提供科学依据。

采用全身化疗食管癌，疗效差且毒副作用大；金属支架姑息治疗仅能暂时缓解症状，不能降解或溶蚀且易于移位丧失功用。为实现食管癌标本兼治、高效低毒的精准治疗，本项目制备了一种新型多功能药物控释高分子食道支架并考察了该支架力学、黏附、药物释放、磁热、示踪等性能，对其介导的化疗-磁热疗抗食管癌效果及安全性进行了评价。本项目采用编织技术制备聚酯食管支架，通过表面包覆防止药物向腔道内释放的背衬层和负载磁性纳米粒与抗肿瘤药物（如紫杉醇）的干凝胶层得到多功能药物控释高分子食管支架。该支架药膜中Fe3O4磁性纳米粒的平均粒径为43.64 nm，PDI 为0.171，紫杉醇载药量为22.32 ± 0.17 mg/cm2，支架具有良好的力学性能，能够顺利输送、释放，并保持药膜的完整性。支架采用的黏附性凝胶材料作为载药基质，实现了长期稳定的药物释放，释放持续超过90天；其黏膜黏附性显著提高了支架抗移位能力。载药基质中加入的Fe3O4磁性纳米粒，使支架能够在交变磁场下发热，通过调节纳米粒含量以及外加磁场功率可控制支架体内外温度维持在43℃；还可使支架在X 射线下扫描显影，且提高纳米粒量可增强显影效果。利用支架的磁热效应不仅可以促进药物释放还可促进紫杉醇组织渗透，在兔食管粘膜透过量在20h内从3.31 ± 0.12 μg/cm2增加至8.05 ± 0.82 μg/cm2。构建食管癌兔模型，将支架植入病灶部位，发现30天时植入支架相比于无治疗和静脉给药可有效抑制肿瘤生长；支架结合磁热疗可进一步提高食管癌抑制效果，72天时未在食管壁发现肿瘤，表明支架介导的的化疗联合磁热疗具有协同增效作用。此外，药物组织分布及安全性评价表明植入该支架无明显的系统毒性，接触支架的食管组织中药物浓度为主要脏器药物浓度的50倍以上，但不会对正常食管壁造成明显损伤，表明其良好的局部和系统安全性。综上，本项目为治疗食管癌提供了一种局部化疗联合磁热疗的精准治疗方法，为研发新一代标本兼治抗肿瘤支架提供科学依据。