研究联合骨髓基质干细胞和辛伐他汀治疗脑卒中的机制

There is a compelling need to develop therapeutic approaches specifically designed to reduce neurological deficits after stroke. Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs)have great potential as therapeutic agents while it has been limited by the low migration efficiency of the transplanted BMSCs in the lesioned area and low survival rates. Our preliminary data show that the combination of sub therapeutic doses of simvastatin with BMSCs increases BMSCs migration into the ischemic brain, improves the therapeutic outcome after stroke. We propose that cell-based therapy can be enhanced by simvastatin making the tissue more receptive to the administered cells by creating a pro-angiogenic microenvironment within the ischemic cerebral tissue that facilitates cell-based induction of brain plasticity.Based on our preliminary data, we try to illustrate that simvastatin treatment enhances angiogenesis and arteriogenesis in the ischemic brain by upregulate Ang1/Tie2 expression and simvastatin treatment increases ischemic brain stromal-derived factor-1α (SDF1α) and BMSCs CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) expression and activity, which promote BMSCs migration into ischemic brain resulting in improving the therapeutic outcome after stroke. Our studies will provide fundamental insights into BMSCs treatment on stroke and a fresh approach for studies of BMSCs treatment on other diseases.

脑卒中后脑功能的重塑性治疗通常有细胞和药物两种治疗途径。骨髓间充质干细胞（BMSCs）易于分离、可自体移植且无免疫排斥，在脑卒中治疗上有很大的潜力。但目前 BMSCs 的临床应用还存在重大问题，如BMSCs移植后迁移到损伤区数量较低、存活率不高等。趋化因子SDF1/CXCR4信号通路可促进细胞迁移，而缺血脑组织微环境对移植细胞的存活起重要作用。本研究从整体，细胞和分子三重水平探讨细胞（BMSCs）和药物（辛伐他汀）联合治疗对缺血脑组织微环境调节及SDF1/CXCR4 表达的调控，探索辛伐他汀是否通过该通路促进移植后 BMSCs的迁移存活，继而增强脑功能的重塑，改善卒中后功能恢复。本研究将为进一步深化BMSCs 促进脑卒中后神经功能恢复的机制研究及临床应用奠定基础，并对BMSCs在其他疾病中的应用研究提供指导和借鉴，具有重要的临床意义和社会价值。

脑卒中后神经功能损伤是一个亟待解决的问题，目前骨髓间充质干细胞（BMSCs）在脑卒中的治疗上显示出巨大的潜力，但还存在一些问题：BMSCs移植后细胞迁移到损伤区数量低、细胞存活率低等。课题组的研究发现，辛伐他汀联合BMSCs治疗脑卒中可以增强以BMSCs治疗为基础的卒中后神经功能的恢复。我们通过研究发现，辛伐他汀促进基质衍生因子-1α（SDF1α）表达，上调BMSCs趋化因子受体4（CXCR4）表达，继而增加BMSCs迁移到缺血脑组织；辛伐他汀通过上调促血管新生蛋白因子1（Ang1）/TEK 络氨酸激酶-2（Tie2）表达，促进缺血区新生血管和动脉侧支循环建立，提高BMSCs存活率，增强BMSCs作用效果，改善卒中后神经功能的恢复。在此基础上，我们还探索了延迟给予MSCs对2型糖尿病大鼠脑梗死的治疗作用。在2型糖尿病大鼠脑卒中3天时给予BMSCs，可以显著改善脑卒中大鼠的神经功能恢复，不会影响血糖，脑梗死体积及梗死后出血转化。BMSCs治疗可以明显改善血脑屏障的完整性，增加血管的密度和脑组织的血流灌注，促进神经母细胞的迁移以及脑白质的重塑。BMSCs治疗可以明显增加缺血区血小板源性生长因子表达，减少致炎性M1巨噬细胞而增加抗炎性M2巨噬细胞转化。体外实验证实BMSCs增加了脑室下区域移植细胞的迁移和初级皮层神经元神经突的生长，而抑制血小板源性生长因子表达则会减少脑室下区域移植细胞的迁移和初级皮层神经元神经突的生长。BMSCs治疗2型糖尿病大鼠脑梗死可以显著改善卒中后神经功能恢复，促进神经修复和M2巨噬细胞转化，血小板源性生长因子表达的增加在其中起到重要作用。本研究为进一步深化BMSCs在脑卒中的应用奠定基础，并对BMSCs在其他疾病中的研究提供理论依据和借鉴。