基于炔丙醇为原料的若干天然物和药物的合成

Based on the prophase research of us, new synthetic methods using propargyl alcohol as the raw materials, will be researched systematically and deeply on the construction of some natural products and drugs. Total synthesis of several natrual products and drugs will also be researched, based on these new synthetic methods, including synthesis of the natural products: Lamellarin series, (S)-Monastrol, (S)-L-771688, Naamidine series and Meridianin series, as well as several drugs: Cibenzoline Succinate, Prenoxdiazin, Octocrylene, Gleevec, Rosuvastatin Calciu and Molindone. These new synthetic methods, which have original creativity and also are the unique feature of our lab, include asymmetric nucleophilic substitution reaction, stereo selective cyclization, and rearrangement reaction and so on. Screening appropriate and effective catalysts including their ligands and reaction additives will be the key problem needed to be solved.

本项目拟在申请人前期研究工作的基础上，针对各种天然物和药物的结构，基于炔丙醇为原料，系统地研究构建这些化合物骨架的新合成方法，进而将这些新合成方法应用于若干天然物和药物的全合成，包括：Lamellarin系列天然产物；(S)-Monastrol；(S)-L-771688；Naamidine系列天然产物；Meridianin系列天然物等；以及药物Cibenzoline Succinate；Prenoxdiazin；Octocrylene；Gleevec；Rosuvastatin Calciu；Molindone等的全合成，拟研究的这些新合成方法涉及：不对称亲核取代反应、立体选择性环合反应和重排反应等，这些新合成方法具有原创性和申请人实验室的研究特色。天然物和药物的全合成设计，以及基于炔丙醇的新合成方法研究中，筛选出合适有效的催化剂，包括它的配体和反应添加剂，是本项目拟解决的关键问题。

本项目执行并完成了研究计划：（1）基于炔丙醇或N-炔丙基腙（由炔丙醇与腙进行亲核取代反应制得）为原料，发展了一系列创新的合成方法构建吡唑、哒嗪及含氮稠环骨架，取得了丰硕的研究成果，这些构建杂环骨架的新合成方法在天然物和药物的合成中具有重要的理论意义和应用价值；（2）基于我们发展的构建杂环骨架新方法，完成了对天然物Lamellarin（片螺素）骨架、药物Octocrylene （奥克立林）、Fendiline（芬地林）、第一个选择性内外源性大麻素CB1受体拮抗剂Rimonabant、纺锤体驱动蛋白抑制剂、细胞分裂周期蛋白CDC25B抑制剂等若干天然物和药物的合成。（3）采用我们构建杂环新方法在合成(S)-Monastrol等几个天然物时遇到困难，或者不适用，我们及时调整了研究内容，合成了适用我们构建杂环新方法的纺锤体驱动蛋白抑制剂, 细胞分裂周期蛋白CDC25B抑制剂等几个生物活性分子的合成。（4）含氮环状骨架存在于许多药物和天然生物活性物质的分子结构中，发现新反应和新合成途径构建含氮环状骨架，是本项目的目标。炔丙醇与腙进行亲核取代反应制得N-炔丙基腙，N-炔丙基腙类化合物的结构上含有二个氮原子，我们非常高兴地发现它是一个很好的“有机合成子”，可作为构建结构多样化氮杂环骨架的起始原料。我们以N-炔丙基腙为合成子，创新性地发展了一系列构建吡唑、哒嗪及含氮稠环骨架新方法，取得了丰硕的研究成果。