无机硝酸盐对器官衰老及退行性变的作用及机理研究

Aging is caused by the occurrence and development of cells from physiological state to pathological state. The Nitrate –Nitrite-Nitric Oxide (NO) pathway plays an important role in the metabolic pathway in cellular homeostasis and aging. But the effect and mechanism of nitrate transportation on cellular homeostasis and aging regulation is not clear. Our research group has clarified the parotid gland as an important organ of the body regulating the metabolism of nitrate, and for the first time we confirmed that Sialin, a membrane protein, is a mammalian cell membrane transporter of nitrate. On the basis of preliminary work, the function of nitrate transportation by Sialin on the maintenance of stem cell homeostasis and aging mechanism will be sequentially researched. By using the osteoporosis and aging animal model we planned to study the influence of exogenous nitrate on cellular homeostasis and senescent cells. This study is expected to reveal the transportation of nitrate by Sialin and nitrate functions on the stem cell homeostasis and aging mechanism, to provide new ideas for the interpretation of aging mechanism, and for developing new anti-decrepitude drugs.

衰老的发生、发展是细胞由生理性状态向病理性生理状态渐进改变的结果。体内硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮代谢通路对于维持细胞稳态起重要作用并参与调控衰老，而这一代谢通路高度依赖机体硝酸盐转运。本课题组已明确了唾液腺是调节机体硝酸盐转运的重要器官，并首次发现Sialin蛋白是哺乳动物硝酸盐转运通道。但硝酸盐在机体衰老中的作用尚不清楚，Sialin蛋白表达情况与衰老的关系尚需明确。在前期工作基础上，本项目研究Sialin维持干细胞稳态及参与机体衰老的作用，以骨质疏松等衰老动物为模型研究外源性硝酸盐对衰老的影响。通过本研究有望以机体衰老为研究对象揭示硝酸盐转运在机体衰老中的作用，为阐释机体衰老的机理提供新的思路，为研发新的延缓衰老的药物提供科学依据。

绿叶蔬菜是食物硝酸盐主要来源，在肠黏膜吸收入血，唾液腺主动摄取血液中硝酸盐并浓缩分泌至唾液，随后吞咽进入胃肠道形成体内循环。硝酸根在口腔和胃肠道中细菌等作用下还原为亚硝酸根（NO2-），进而合成一氧化氮（NO）信使分子。无机硝酸盐作为体内低氧和缺血状态下的NO供体，在机体众多生理病理状态下发挥着重要的作用。本课题组已明确唾液腺是调节机体硝酸盐转运的重要器官，并首次发现Sialin蛋白是哺乳动物硝酸盐转运通道。.在课题组前期研究基础上，本研究进一步探索硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮代谢通路的生理作用。研究发现，无机硝酸盐可以有效调控衰老小鼠肝脏糖脂代谢功能；去势大鼠唾液腺功能障碍，无机硝酸盐饮水有效恢复唾液流率；无机硝酸盐有效缓解小鼠衰老性认知功能下降；无机硝酸盐可以通过减低氧化应激水平保护小鼠全身放射损伤，保护肺脏以及颌下腺功能障碍；无机硝酸盐通过降低氧化应激以及调节小鼠肠道菌群，有效缓解全身放射导致的肠道损伤；无机硝酸盐通过调控肠道菌群缓解DSS诱导肠道损伤；通过二细胞法，建立部分Sialin基因敲除动物模型，实验动物可以存活，并证实Sialin基因敲除后唾液腺内蛋白表达明显下降。.本研究发现无机硝酸盐具有抗氧化、抗凋亡、维持肠道菌群平衡、缓解衰老、调节糖脂代谢等生理作用，为无机硝酸盐的临床应用提供了理论基础。并建立了有效的硝酸盐转运蛋白（Sialin）敲除模型，为未来的进一步研究提供了良好的模式动物。