基于碳纳米角的新型抗肿瘤靶向载药系统及综合评价平台的研究

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，亟待研发新型高效低毒的治疗药物。本课题拟以单壁碳纳米角（SWCNHs）为载体，构建单克隆抗体靶向的新型抗乳腺癌载药系统，改善多西紫杉醇、长春新碱两种一线抗肿瘤药物的靶向性和生物相容性，降低其毒性，为实现肿瘤的高效治疗提供一个新的技术平台和思路；同时研发和筛选高质量量子点为荧光探针，考察新型载药系统体内转运规律和安全性，更深层次探索其生物作用原理；通过整合现代高效的分析技术，从治疗效果、缓控释效果、靶向性、安全性等诸方面，建立载药系统整体性评价新模式，为进一步临床可用剂型的开发、其他载药系统的全面评价以及肿瘤靶向高效治疗的实现提供方法和依据。

单壁碳纳米角(SWCNHs) 具有比表面积大、机械性能好和易功能化等优点，其聚集体能增强药物渗透聚集效应并且细胞吸收率高。SWCNHs 的这些优良特性使其在药物传输体系、生物标记等诸多领域有重要的应用前景。本课题针对碳纳米角亲水性差的问题，首先对其进行结构改造和修饰。我们分别采用氙灯过氧化氢氧化法和混酸氧化法，对SWCNHs进行氧化开孔，在其表面引入含氧官能团；采用羧基化磷脂聚乙二醇(DSPE-PEG-COOH) 修饰氧化处理后的碳纳米角，显著提高了SWCNHs的分散性和亲水性，同时PEG的引入可减少载药体系被网状内皮系统非特异性摄入，延长了血液循环时间，完善了SWCNHs作为新型载药系统的属性。在此基础上，成功构建了计划中的多西紫杉醇（DTX）-单壁碳纳米角载药体系（DDS1）和硫酸长春新碱(VCR)-单壁碳纳米角多功能抗肿瘤载药体系（DDS2）。以此为基础，尝试选用不同的修饰剂、靶向剂和抗肿瘤药物，又分别构建了基于单壁碳纳米角，以海藻酸为修饰剂，anti-VEGF mAb为靶向剂，装载盐酸阿霉素（DOX）的新型靶向载药系统DOX@oxSWCNHs/SA-mAb，和以转铁蛋白(Tf) 为靶向剂，装载抗癌药物甲氨蝶呤(MTX)的MTX@oxSWCNHs-Tf载药体系。完成多种量子点荧光探针的制备及表面修饰，构建了基于量子点生物探针标记的靶向治疗-荧光示踪双功能载药体系（DDS1-QDs和DDS2-QDs）。整合现代高效分析技术，实现从疗效、缓控释效果、靶向性、安全性等诸方面对载药系统进行体内外综合评价。我们所建立的新的基于碳纳米角的新型抗肿瘤载药体系，实现了被动靶向与主动靶向的结合，定位病灶部位，准确释放；载药率高，达到药物缓释的效果；载药体系抗癌效果高于纯药，且副作用减少。另外，我们利用建立的载药系统整体性评估模式，对四种自组装水凝胶载药体系进行了研究和评价。自组装水凝胶作为高效药物载体，具有生物相容性好，低生物毒性和可降解等优点。结果表明，质量整体性评估模式对于其它载药体系有较好的参考价值。本课题研究为进一步临床可用剂型的开发、其他载药系统的全面评价以及肿瘤靶向高效治疗的实现提供了方法和依据。