蛋白质与碳基纳米颗粒相互作用的理论研究

The knowledge of the interation between proteins and carbon-based nanoparticles is very important to understind nanotoxicology and nanopharmacology of carbon-based nanopartilces. And it is also helpful for the technology of nanodrug design. In this project, we will systematically investigate the interaction between carbon-based nanoparticles and proteins and protein-ligand complexes by integrating the molecular dynamics simulation and physical methods. Firstly, we will simulate the interaction between the carbon-based nanoparticles and proteins and protein-ligand complexes by using all-atomic molecular dynamics. Based on these simulation data, we will study the effects of carbon-based nanoparticles on the conformational change of proteins and the binding of protein-ligand complexes. Secondly, by integrating the simulation data and the physical methods, for example the potential of mean field method, we will build the theoretical model to describe the interaction between proteins and carbon-based nanoparticles and the effect on the function of proteins. Thirdly, we will try to design some carbon-based nanoparticles to bind the active sites of some target proteins based on these theories. We believe that our studies will improve our understating on the interaction between proteins and carbon-based nanoparticles, and provide some insight in the nanotoxicology and nanopharmacology at the molecular level, as well as contribution for designing nanodrug based on carbon nanoparticles.

蛋白质与碳基纳米颗粒相互作用的知识对于理解纳米毒性以及纳米药物设计都具有重要意义。本项目将结合分子动力学模拟与理论物理方法，系统研究碳基纳米颗粒对蛋白质的结构以及蛋白质复合物的结合的影响，并尝试利用这些知识来设计可与靶蛋白活性位点结合的碳基纳米颗粒。在本项目中，我们将首先使用全原子分子动力学模拟各种碳基纳米颗粒与蛋白质以及蛋白质-配体复合物相互作用的过程，研究蛋白质在相互作用过程中构象的变化，以及碳基纳米颗粒对于蛋白质-配体结合过程的影响，进而考察碳基纳米颗粒对于蛋白质功能的影响。然后再对模拟数据进行系统分析，结合平均场理论以及相关物理理论与方法，建立粗粒化模型，在分子层次上为碳基纳米颗粒与蛋白质相互作用以及对于蛋白质功能的影响提出理论解释。最后还要基于这些知识，尝试设计能与蛋白质结合位点特异结合的碳基纳米颗粒。从而为理解纳米毒性机制以及纳米药物的设计提供理论基础。

蛋白质与碳基纳米颗粒相互作用的知识对于理解纳米毒性以及纳米药物设计都具有重要意义。本项目立项的研究内容为，结合分子动力学模拟与理论物理方法，系统研究碳基纳米颗粒对蛋白质的结构以及蛋白质复合物的结合的影响，并尝试利用这些知识来设计可与靶蛋白活性位点结合的碳基纳米颗粒。总体来说，研究按计划有序的执行，并取得了一定的研究成果。具体来说，在该项目的支持下，我们发现了碳纳米管的管径与石墨烯的柔性对于其与蛋白质相互作用的过程中所起的作用，这促进了我们对于蛋白质与碳纳米颗粒相互作用的理解。通过使用模本交换算法，模拟了已经结合的蛋白质-配体复合体与碳纳米管相互作用的过程，发现了碳纳米管从蛋白质活性位点排挤出配体的过程，这是一种新的碳纳米颗粒破坏蛋白质-配体复合体的途径，补全了我们之前理论的最后一环，对于理解纳米毒性具有重要的意义。结合我们在此领域的研究积累，我们发展出了一套分析生物复杂系统动力学模拟轨迹的研究方法——能量标度的轨迹地图方法（EscalTM），提出了一种的的描述复杂系统动力学的序参量——有效能量。该两项成果不仅能够用来研究蛋白质与纳米颗粒的相互作用，还能应用到复杂系统的动力学轨迹的研究中去。我们基于反射玻尔兹曼迭代算法，初步建立了对蛋白质与碳纳米颗粒相互作用粗粒化建模与模拟的软件平台，并利用该平台建立了蛋白质与纳米颗粒相互作用的简化模型，发展了蛋白质与纳米颗粒相互作用影响因素的唯象解释。此外，我们还研究了特异性修饰的碳基纳米颗粒与靶蛋白特异性结合动力学行为，为经后能设计出与靶蛋白特异性结合的碳基纳米颗粒，并进一步的设计纳米药物，提供有益的前期实践。