对微进化中遗传变异适应度的多群体联合估计：新方法及应用

Microevolution is the changes in allele frequencies that occur over time within a population. Human populations living at vast continental areas have significant genetic diversity caused by presence of the microevolution. Many genetic variants have been identified as critical factors contributing to adaptation of human being to the environment. However, fitness of the genetic variants was little investigated in quantitative approach for populations living at different geographic sites with different natural environments. In order to achieve a better understand to microevolution of human populations, this project will dedicate to develop a novel method that can be applied on sequencing data to jointly estimate fitness of critical genetic variant for multiple populations. The joint estimation will shed light on the studies of microevolution involving multiple human populations with complicate genetic history and various natural environments. Advantages of both accumulating genome sequencing data and developing computer technology will be taken in this project to help combine both the complicate population demographic model and sophistic computational statistic method to estimate fitness of the critical genetic variants. By using the novel method, further investigation will be conducted on classic loci related to lactose intolerance and thalassemia to quantitatively disclose the force of evolution. The study on classic loci will discover the principle of microevolution for the essential genetic variants and increase our general knowledge about microevolution of human populations.

微进化指在自然选择压力和群体人口学事件影响下群体水平上基因频率随时间变化的过程。为适应不同自然环境，群体间可积累明显的遗传差异。尽管人群间差异大的位点被认为与对环境的适应有关，但缺乏对这些位点对不同环境的适应度差异的定量估计。为研究多群体的微进化规律，本项目将发展新的联合估计方法，用以同时估计关键遗传变异在不同人群的适应度及其差异。本研究拟利用基因组数据资源和计算硬件快速发展带来的外在优势，结合本课题组在群体遗传学参数估计方面的研究积累，将多群体多参数的复杂群体历史模型与统计计算模型结合，估计关键遗传变异在不同群体的适应度及其他相关群体历史参数。并运用新方法对“乳糖不耐受”和“地中海贫血”等经典进化案例中关键遗传改变进行深入研究。以期定量揭示进化作用力，阐明复杂表型变异的遗传机制，了解关键遗传改变随时间和环境变化的内在规律，丰富人群微进化有关的理论和认识。

微进化研究者对两个方面的问题尤为关注。首先是如何可靠地从基因组序列中检出自然选择留下的痕迹；其次是 比较受自然选择影响的位点所受选择力度的强弱。前者可以为研究者进一步了解进化机制和进化的意义提供参考。后者是在前者基础上的提高，把对自然选择的研究层次从定性研究提升到定量研究。.在过去三年中，我们在国家自然科学基金微进化重大研究计划培育项目的资助下，按原定计划高质量完成了项目中的预定研究任务。首先，我们基于条件共祖理论，发展了一种可靠检测正选择并有效定位导致选择效应的遗传位点的分析新方法。其次，我们还发展了新的概率模型用于描述自然选择存在时的遗传漂变，进而在此基础上提出新的统计检验方法和参数估计方法。此外，结合前述对选择系数差异的估计的工作，我们还发展了在多群体场景下研究自然选择系数历史动态变化的方法。.在项目工作中，我们取得了一系列有意义的研究成果。计算机仿真数据和实际数据集上的测试均表明，我们发展的定位选择效应位点的新方法产生的结果准确可靠。该成果于2014年发表在Mol Biol Evol，在研究者中获得广泛关注。通过自主设计的程序工具，我们将该方法用于马来人群全基因组测序数据分析，鉴别了一批有进化意义的遗传多态位点。我们在对群体间自然选择差异的研究中建立了对数比数比与选择系数差异关联的进化理论模型，开拓了通过严格的统计学方法对自然选择系数差异进行估计和检验的研究途径。工作于2015年发表在Genome Res，在《遗传》杂志特邀综述中选为2015 年中国医学遗传学研究领域重要进展之一。此外，通过系统比较色素形成有关多个基因上重要遗传位点在不同人群间所受选择系数的差异，我们揭示了不同历史阶段的选择强度变化对人群间色素性状进化的贡献。.本项目在四年的执行期中已发表SCI论文4篇，待发表2篇。与其他课题共同培养博士研究生6名，毕业3名。