中药抗癌活性成分/纤维素衍生物自组装纳米胶束药物传递体系的构建

A new idea of developing novel drug delivery system by encapsulating the antitumor components in traditional Chinese medicine into amphiphilic cellulose nanomicelles through molecular self-assembly and physical embedment is proposed in this project. A series of amphiphilic cellulose derivatives are synthesized by grafting different hydrophobic funtional groups into the hydrophilic mainchains of cellulose or cellulose water-soluble derivatives. The interaction between the molecular structure of amphiphilic cellulose polymers and their self-assembly behavior are evaluated in order to prepare cellulose-based micelles with small sizes and stable property. Two kinds of hydrophobic antitumor agent in traditional Chinese medicine, including evodiamine and alkannin, are chosen as model drugs. They were encapsulated into the cellulose-based nanomicelles by physical embedding method. The effect of various embedding ways and nanomicelles properties on the encapsulating efficiency will be determined. Meawhile, the applicating performance of this drug delivey system will be overally explored. It is expected that the research of this project will develop a widely adapted method to develope traditional Chinese antitumor durg system for intravenous injection. The obtained cellulose derivatives nanomicelles can be used as carriers for many kinds of hydropohbic antitumor componets in traditional Chinese medicine. The results of this project are important for founding novel anticancer drugs and increasing the healty level of people in our country.

项目提出一种基于分子自组装和物理包埋技术构建新型中药抗癌活性成分/纤维素衍生物自组装纳米胶束药物传递体系的新思路。研究根据纤维素或纤维素水溶性衍生物的亲水特性，有针对性向其分子链上引入不同疏水性功能团，制备一系列两亲性纤维素衍生物，并且通过探讨衍生物分子结构与其自组装行为之间的构效关系，确立制备粒径小且性质稳定的纳米胶束的实施方案。以该纳米胶束为载体，吴茱萸碱和紫草素两种中药抗癌活性成分为模型药物，利用物理包埋技术实现药物传递体系的构建。深入剖析包埋方法、胶束特性对包载效果的影响机制，并对传递体系的应用性能进行详细评价。项目预期将建立基于纤维素胶束与中药抗肿瘤活性成分的新型可静脉注射抗癌药物体系的典型方法和理论，制得的纤维素衍生物纳米胶束可作为多种难溶中药抗癌活性成分的水性纳米载体、研究成果对于开展新型抗癌药物制剂，提高我国人民身体健康水平具有重大意义。

肿瘤是威胁人类健康和生命的严重疾病之一，药物治疗是目前肿瘤防治极为重要的手段。但目前常规药物对人体具有强毒副作用，因此开发毒副作用小、安全有效的新型抗癌药物制剂，具有重要的现实意义。项目通过分子自组装和物理包埋技术构建了一种新型的中药抗癌活性成分/纤维素衍生物自组装胶束纳米制剂。首先合成了绿色且生物可降解的两亲性纤维素衍生物，通过控制反应条件,对聚合物中的亲水/疏水基团比例、疏水基团链段长、亲水基团类型等进行了合理调控。此类聚合物在水溶液中可自组装形成具有核壳结构的球形纳米胶束，TEM下胶束的粒径尺寸范围为10-100 nm。疏水链段由于疏水作用相互聚集，形成胶束的内核；亲水链段则有序的排列在胶束表面形成胶束的外壳，在水介质和内核之间形成保护层，为胶束的内核提供了更稳定的外界环境，而且为疏水性药物的运输提供了更有利的保障。聚合物中疏水链段的链长和含量的增加均有利于改善聚合物的自组装行为，而亲水链段含量的增加不利于改善聚合物自组装行为。对于纤维素季铵盐类两亲性聚合物，亲水链段季铵盐含量的增加，均会增加胶束的表面电位值，疏水链段含量的增加也会增加胶束的Zeta电位值。透析法可以实现胶束对抗癌活性成分紫杉醇和吴茱萸碱的包载。各类胶束对活性成分的包载率均随着聚合物中疏水链段的含量增加而增加。六类聚合物中，HMHEC自组装纳米胶束对活性成分的包载率最高，约为80%。载活性成分后胶束的粒径约为100-300 nm，尺寸较小，可用于药物转载。室温条件下，该胶束溶液可稳定储存15天。自组装纳米胶束对活性成分具有较好的缓释效果。负载活性成分的胶束对Hela细胞具有明显的抑制效果。且结果发现负载活性成分后，表面带负电位的胶束对Hela细胞的抑制效果低于表面带正电位的胶束。项目建立了基于纤维素胶束与中药抗肿瘤活性成分的新型可静脉注射抗癌药物体系的典型方法和理论，研究成果对发展新型中药抗癌活性成分水性纳米制剂、提高我国人民身体健康水平具有重大意义。