HIF1在调控肿瘤细胞脂代谢中的作用及分子机制

The deregulated cellular metabolism, which provides the cancer cells with growth advantages,is one of the emerging hallmarks of cancer cells. We have documented previously that hypoxia inducible factor 1 (HIF1),a master regulator of cancer cells'adaptation to hypoxia environment, has been important in regulating cancer cell glucose metabolism, so called aerobic glycolysis, or Warburg Effect. Yet it's not clear whether HIF1 is important in regulating lipid metabolism, whose deregulation is believed to be involved in cancer development.In this study, we propose to investigate the role of HIF1 in mediating lipid metabolism changes in cancer cells and its underlying mechanisms. The purpose of this study is to identify new molecules and new pathways leading to the deregulated cancer cell metabolism, eventurally to provide effective means for cancer therapy.

我们的前期工作表明，作为低氧应激调控的master regulator，HIF1在调节肿瘤代谢、特别是在糖代谢中起着至关重要的作用。但我们尚不清楚肿瘤的低氧微环境及HIF1对肿瘤细胞脂代谢的调节作用。鉴于脂类代谢异常被认为是包括恶性肿瘤在内的诸多重大疾病的发病基础，本项目将深入研究HIF1对肿瘤细胞脂代谢的调节作用及其分子机制。我们将利用肿瘤细胞、临床标本以及小鼠肿瘤模型等，结合体内外实验，重点研究HIF1在脂肪酸的氧化分解、合成代谢及储存中的调节作用及其分子机制。我们还将通过体内外实验来探讨干预HIF1所调控的关键脂代谢酶对肿瘤发生发展的影响。本研究最终的目的是鉴定肿瘤的低氧微环境及HIF1对肿瘤细胞中脂类代谢的调节作用, 解析其调控的具体机制，以期从调控脂代谢的角度为临床靶向干预肿瘤提供新的思路和治疗手段。

我们前期的工作表明，低氧微环境下活化的HIF1信号通路在调节肿瘤细胞的糖代谢中起着至关重要的作用，但其对肿瘤细胞脂代谢的调节作用却知之甚少。本项目深入研究了低氧微环境以及其它微环境因素对脂代谢的调控，取得了系列重要进展。主要成果包括两个方面：.1）在低氧微环境以及HIF1对肿瘤细胞脂代谢的调节作用及分子机制研究方面，我们发现HIF1抑制肝癌细胞内的脂肪酸分解代谢而促进细胞在低氧下的存活。进一步机制研究发现，HIF-1参与低氧对MCAD和LCAD的抑制作用调控，并以此抑制肿瘤细胞在低氧微环境下的脂肪酸氧化分解代谢。LCAD的缺失将导致细胞内不饱和脂肪酸的累积，引起对抑癌基因PTEN的抑制，从而在体内外均促进肿瘤的生长。利用人的临床肝癌样本研究发现，LCAD的表达同病人肝癌的发生发展密切相关，LCAD表达越低的肝癌病人其生存情况越差。我们的这一研究不仅提供了低氧和HIF-1降低细胞内脂肪酸氧化分解代谢的相关分子机制，同时发现LCAD能够在体内外影响肿瘤的生长、增殖，为临床肝癌的治疗提供了潜在的分子靶点。该成果发表于Cell Reports杂志上 (Huang D,... Zhang H*.Cell Reports 2014, 8(6):1930-42)。.2）同时我们还发现肝癌细胞不同于正常肝细胞，能分解利用脂类中的酮体而促进肝癌细胞在营养缺失条件下的存活。更重要的是，我们发现酮体代谢酶OXCT1具有很好的临床相关性，有望成为临床肝癌治疗的潜在靶点。该成果发表于Cell Research杂志上 (Huang D,... Zhang H*. Cell Research 2016; 26(10): 1112-1130)。后续酮体代谢相关的研究工作仍在有效地进行中。.在本项目资助下，共发表SCI论文12篇，均标注了本基金的支持。总体而言，我们完成了各项预定的目标。申请人也获得了基金委杰青项目等的资助。