心肌尔康对两肾一夹诱导高血压心室重构ROS-ASK-1-NF-κB信号转导途径的干预作用

多种病理因素都可导致心室重构的发生发展，是心血管意外的独立风险因素，虽然多种药物都有改善心室重构作用，但患者的远期预后仍较差，因此深入探讨心室重构的发生机制、发展新的中医治疗策略和药物仍是一项重要课题。研究表明氧化应激在心室重构中扮演重要角色，NADPH氧化酶活性增高、eNOS脱偶联是病理性氧自由基（ROS）产生的重要来源。过量的ROS能激活多种氧化还原敏感的信号分子而参与心室重构，如ASK-1、NF-κB等。心肌尔康主要由生晒参、黄芪、玉竹、麦冬、丹参等中药组成，具有益气养阴、温通血脉之功效。动物实验和临床研究均表明其具有保护心肌细胞、改善微循环、抗氧自由基等药理作用。本项目在研究ROS-ASK-1-NF-κB信号转导途径在两肾一夹诱导的高血压心室重构中作用的基础上，探讨心肌尔康能否通过干预上述信号转导途径进而改善心室重构，为中药从多靶点、多环节治疗疾病提供理论和实践依据。

原发性高血压是导致全世界人群因疾病死亡的最主要的原因，已经成为威胁人民群众生命安全的一项重大公共卫生安全事件。高血压心室重构发生发展的分子机制和防治手段一直是临床和基础研究的重要课题。心肌尔康是一在临床使用多年的临床验方，对于以“胸痹”为主要症状的患者具有确切的疗效。⑴ 本项目在此基础上观察了其对2K1C诱导高血压大鼠的的实验治疗作用，结果发现该复方制剂可明显抑制血压的升高，降低心脏指数，抑制心肌细胞肥大和心肌间质纤维化，改善心脏舒缩功能；离体胸主动脉环实验发现2K1C大鼠对Ach诱导的血管舒张作用明显降低，心肌尔康可明显改善血管舒张功能；生化结果显示心肌尔康可明显升高SOD活性、NO、eNOS和BH4含量，降低AngⅡ、MDA水平；分子生物学实验结果显示2K1C大鼠存在p38、JNK过度磷酸化和Nox-2高表达，心肌尔康可以抑制这一分子信号通路的过度活化。提示该方剂的作用机制可能与降低氧化应激水平、改善内皮细胞功能紊乱、抑制NADPH氧化酶和MAPK信号通路过度表达有关；⑵ 中药复方药效物质基础研究一直是中药现代化的重要内容，本研究中我们极性溶剂分段萃取方案，分别考察了不同极性部位药理作用特点，结果发现乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层有明显的实验治疗作用，但不同部位的作用特点不尽相同，提示其作用机制和靶点可能存在差异。这一结果为我们下一步研究提供了明确的实验依据和工作方向；⑶ 前期实验研究结果显示，应用内径0.2 mm的银夹制备的2K1C高血压模型不稳定，在肾动脉狭窄4周后至第8周，相当一部分大鼠血压出现先上升后下降的现象。深入研究和分析其原因与实验后期缩窄侧肾脏固缩、RAS活性降低有关。因此，对应于一定月龄和体重的大鼠，采用何种内径的银夹能使整个实验周期内血压稳定可靠就显得尤为重要了。通过我们的实验发现2月龄、（150±10）g大鼠采用0.25mm银夹成模率更高，模型更稳定。截至目前本项目共发表论文4篇，其中SCI论文一篇（IF=2.06），Medline收录论文2篇，CSCD收录论文1篇，一篇SCI论文正在投稿中；指导研究生4人，其中毕业1人，3名研究生获得了国家研究生奖学金。