神经梅毒致病性基因型的鉴定及发病风险的预测

Neuroinvasion of T. pallidum can occur in the early clinical stage of infectious syphilis, but not every neuroinvasive T. pallidum is pathogenic, including clearance of T. pallidum, asymptomatic meningitis, meningeal syphilis, meningovascular syphilis and parenchymatous syphilis. Our preliminary study demonstrated that patient infected with genotype 14d/f of T. pallidum presented a symptomatic neurosyphilis, but patient infected with 19d/c was asymptomatic. Therefore, we hypothesize that there may be pathogenic genotype in the neuroinvasive T. pallidum, and some clinical characteristics of patient which enhance the susceptibility of neurosyphilis. We will identify specific genotype(s) of T. pallidum which can result in a neurosyphilis than other genotypes through diverse biological specimens, including skin lesion, venous blood and cerebrospinal fluid, from patients with primary syphilis, secondary syphilis, latent syphilis, serofast syphilis, asymptomatic and symptomatic neurosyphilis. Meanwhile, we will verify the pathogenicity of T. pallidum in the central nervous system by usage of a rabbit model. Additionally, we will perform a multivariate prediction model to assess the probability of neurosyphilis when a patient is diagnosed with syphilis by analyzing pathogenic genotype(s) and clinical characteristics of patients. In conclusion, we plan to investigate the risk factors in the field of both pathogen and patient for neurosyphilis, and it can be expected to guide when to do the lumbar puncture, diagnosis of neurosyphilis and timely treatment.

梅毒螺旋体（T. pallidum）在感染初期即可侵犯中枢神经系统，但并非所有侵入神经系统的T. pallidum均会致病，其自然病程可分为自行消退、无症状性脑膜炎，以及脑膜、脑血管和脑实质梅毒。我们的预实验结果显示：14d/f型T. pallidum感染的神经梅毒患者有临床症状,而19d/c型感染的患者则无症状，提示在亲神经T. pallidum中可能有更特异的致病性基因型和/或存在神经梅毒易感人群。本研究将通过基因分型的实验平台在不同临床分期梅毒患者的多种类型的生物学标本中筛选亲神经T. pallidum，进而结合神经梅毒的临床类型，甄别神经系统的致病性基因型。同时通过家兔感染模型进行验证，确认神经梅毒的致病菌株。进一步地，我们全面分析神经梅毒发病的危险因素，结合基因型和患者的临床特征建立神经梅毒发病的多因素风险预测模型，以期为腰穿指征、早期神经梅毒的诊断和及时治疗提供科学依据。

21世纪以来我国梅毒的总体流行情况愈加严峻，神经梅毒的发病率也随之上升。最新研究表明，梅毒螺旋体可以在人体感染后的任何阶段进入神经系统，患者的脑脊液在早期即可出现白细胞计数及蛋白含量升高，甚至是免疫学指标包括性病研究实验室检测、梅毒螺旋体明胶凝集试验阳性。我们课题组前期的临床观察发现17例接受苄星青霉素正规治疗的HIV阴性的早期梅毒患者在排除再感染可能的情况下出现血清学复发，最终确诊为神经梅毒。部分神经系统受累的患者可经历无症状阶段后逐步发展成脑膜/脊膜神经梅毒、脑膜/脊膜血管梅毒、脑实质梅毒等一系列难以逆转的神经系统损害，给患者及其家庭带来沉重的负担。因此，无症状神经梅毒的早期诊断和治疗是降低并发症的关键。. 本研究从病原体和易感人群两方面着手，探索神经系统致病性的梅毒螺旋体基因型别以及与发病风险相关的流行病学特征。经过患者的知情同意，目前共纳入一期梅毒99例、二期梅毒404例、潜伏性梅毒331例，血清固定梅毒180例，有神经及精神症状的梅毒150例，眼梅毒50例。无症状性神经梅毒的患病率在一期、二期和潜伏性梅毒中分别为7.1% (7/99)、23.8% (96/404)、26.6% (88/331)。梅毒螺旋体14d/f、8d/f、9h/e、19d/c基因型可能与神经梅毒相关。男性、年龄≥45岁是神经梅毒的独立预测因素。血清TRUST滴度≥1:32预测无症状性神经梅毒的敏感性是83.2%，特异性是31.6%。该滴度与神经梅毒的关系因梅毒的临床分期而异。目前在本科室临床工作中，针对年龄≥45岁，尤其是血清TRUST滴度≥1:32的男性梅毒患者，建议其尽早接受脑脊液检查评估神经系统受累情况，以及时发现并治疗潜在的无症状性神经梅毒。