吡非尼酮对肿瘤免疫微环境的作用机制研究

Cancer is a leading cause of death in the world. In China, the incidence and mortality rates of cancers are increasing rapidly. Tumor immunotherapy has been considered as an ideal therapy for cancers, but it still faces many challenges. A critical one is the suppressive tumor immune microenvironment. In tumor models sensitive to anti-VEGF treatments, our previous work showed that tumor vascular normalization is an effective strategy to alleviate tumor immunosuppression and to improve the efficacy of tumor immunotherapy. In this project, we proposed to treat tumors resistant to VEGF blockers with Pirfenidone, a class of drugs which are able to suppress TGFβ signaling and reduce collagen production. We will investigate the effects and mechanisms of Pirfenidone on tumor vessels and tumor-infiltrating immune cells, and evaluate its anti-cancer effect when combined with a tumor immunotherapy. This study will not only aim to answer a critical question currently facing tumor immunology, but also try to develop a novel cancer translational study model via exploiting the potential applications of currently clinical used drugs on cancer treatments. Thus, this project may have significant impacts on basic cancer research, clinical application and social benefits.

癌症在我国的发病率和致死率在逐年快速上升，严重威胁着人们的健康。目前，肿瘤免疫疗法是一种被寄予厚望的治疗手段。但是，肿瘤免疫治疗仍然面临着很多挑战，特别是免疫抑制性的肿瘤微环境。所以，寻找一种有效的手段来改善肿瘤的免疫微环境将是提高肿瘤免疫治疗效果的必由之路。我们的前期工作表明抗血管形成药物可以改善血管的功能，从而减少肿瘤的免疫抑制作用和提高免疫治疗的效果。但是，很多肿瘤对抗血管形成的药物并不敏感，本项目将利用一类可以抑制转化生长因子β和胶原蛋白形成的药物，如吡非尼酮，来研究它们对这类肿瘤中的血管和免疫细胞的作用及其分子机制，并探索吡非尼酮等与肿瘤免疫治疗联用的方案和疗效。这个研究不仅要解决肿瘤免疫治疗中的一个关键问题，也在尝试一种新的肿瘤转化医学研究模式，既从已在临床上使用的非抗癌药物中挖掘其在肿瘤治疗中的作用机制和应用价值。所以，本项目具有重要的理论研究，临床应用和社会效益三重意义。

肿瘤的发生率和死亡率在我国正逐年快速上升，严重危害着人们的健康。近年来，肿瘤免疫治疗在多种肿瘤治疗中取得良好的效果，被认为是有望治愈恶性肿瘤的一种新型疗法。但是，肿瘤免疫治疗仍然面临着很多挑战，特别是免疫抑制性的肿瘤微环境。所以，我们在本项目中研究了吡菲尼酮和激活DLL1/Notch信号通路对肿瘤免疫微环境和肿瘤免疫治疗的影响及其机制。通过分析比较肿瘤浸润MDSC与TAM的各自特性，我们发现TAM比肿瘤浸润MDSC具有更强的免疫抑制性，而肿瘤浸润MDSC则具有较强的促进血管生成的功能。这为我们后续研究肿瘤免疫微环境提供了一种新思路。在乳腺肿瘤模型中，我们首次证明了吡菲尼酮治疗或激活DLL1/Notch信号通路都可以促进肿瘤血管正常化。虽然吡菲尼酮治疗对肿瘤浸润免疫细胞没有显著的影响，但是激活DLL1/Notch信号通路减少了Treg，促进了TAM向M1型转化和激活了CD8+ T淋巴细胞的功能 。通过体内特异去除CD4+和CD8+ T淋巴细胞，我们证明了激活DLL1/Notch信号通路通过T淋巴细胞来诱导肿瘤血管正常化，其中活化的CD8+ T淋巴细胞介导了其对肿瘤血管功能的促进作用。而且，我们还证明了激活DLL1/Notch信号通路可以抑制肿瘤的生长和提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。根据这些研究结果，我们可以得出以下结论：吡菲尼酮治疗可以诱导肿瘤血管正常化，激活DLL1/Notch信号通路可以改善肿瘤免疫微环境，而肿瘤免疫微环境的改善可以显著提高免疫检查点抑制剂的疗效。目前，全世界有成百上千种临床试验正在检验免疫检查点抑制剂与其他肿瘤治疗手段的联合治疗效果，但是这些联合治疗往往缺乏很强的理论依据。我们的研究提示，重塑肿瘤的免疫微环境是提高免疫检查点抑制剂疗效的一种有效途径。所以，该课题的研究成果兼具重要的理论研究、临床应用和社会效益三重意义。