纳米材料通过细胞自噬途径影响神经突触传递及动物认知行为表征的机制研究

With the rapid development of nano-science and technology, related studies on the application of nanomaterials in diagnosis and treatment of diseases and the impact of nanomaterials in human safety have been increasingly emphasized. Previous work in our group has showed that metal nanomaterials have close relationship with central nervous system. Our results showed that nano materials can affect the function of neurons through membrane ion channels and intracellular signaling pathways, and then can affect the plasticity of nervous system. Based on a lot of preliminary studies, the project will investigate the effects of nanomaterials on synaptic proteins and the accumulation of abnormal proteins in nervous system and on pathological conditions (such as Alzheimer's disease), which will be discussed with the cell autophagy. Also the project will investigate the effects of nano materials on the structure of dendritic spines, and explore the relationship between autophagy and neural transmission in physiological and pathological conditions. Based on the observation of the behavior of the experimental animals, we will try to find the relationship between the expression of autophagy in the process of nanomaterials acting on neuronal system and the properties of nano materials. We will find the key proteins in signaling pathway in the activation of neuronal autophagy under physiological and pathological conditions induced by the action of nanomaterials. The implementation of this project is important in autophagy influencing neural and behavioral mechanisms of synaptic transmission and the establishment of evaluating safety of nano-materials, which will provide a new perspective and potential applications of nanomaterials in the diagnosis and treatment of disease, such as Alzheimer's disease.

随着纳米科技的迅猛发展，其在疾病治疗过程中新的应用前景和对安全性方面的影响及其机制研究日渐被重视。本实验室的前期工作表明了金属纳米材料与神经系统的密切关系。研究结果证实纳米材料通过细胞膜离子通道和细胞内信号途径影响神经细胞功能并影响神经系统可塑性。本项目以细胞自噬为切入点探讨纳米材料对突触蛋白和病理状态下(阿尔茨海默病)异常积聚蛋白的影响以及对突触及树突棘结构的影响，探讨自噬过程在生理和病理状态下与神经信息传递的关系。通过对实验动物行为学的观察，找到自噬在纳米材料作用过程中的表征依据及其与纳米材料本身特性的关系。寻找并鉴定纳米材料在生理和病理状态下激活神经细胞自噬信号通路的关键蛋白。本项目的研究结果对细胞自噬途径影响神经信息突触传递及行为学的机制和纳米材料安全性评价方法的建立有重要意义，有利于纳米材料在医学诊疗领域，特别是在阿尔茨海默病诊治过程中的应用并提供详实的实验数据和研究的新视角。

实验室的前期工作说明了金属纳米材料与神经系统的密切关系。研究结果证实纳米材料通过细胞膜离子通道和细胞内信号途径影响神经细胞功能，并影响神经系统可塑性。本项目以细胞自噬为切入点，采用多种神经认知损伤的动物模型，包括阿尔茨海默病（AD），脑血管性痴呆模型，帕金森氏病（PD）模型，以及细胞模型等，探讨纳米材料对突触蛋白和病理状态下(比如AD)异常积聚蛋白的影响以及对突触及树突棘结构的影响，自噬在纳米材料作用过程中的表征依据及其与纳米材料本身特性的关系。探讨自噬过程在生理和病理状态下与神经信息传递的关系。.项目中我们对慢性脑灌注不足动物模型的研究发现 Legumain（一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶）的异常上调引发突触可塑性损伤和神经炎症，可能是未来脑缺血治疗的理想靶点。而采用MPTP诱导的 PD 小鼠模型，我们发现敲除AEP可能是PD认知缺陷的一种可能的治疗策略。我们的研究首次提出20hz重复性经颅磁刺激（rTMS）早期干预可通过PI3/Akt/N F-κB信号通路改善5xFAD小鼠早期神经炎症，改善突触可塑性。用氧化石墨烯（GO）可以通过激活AMPK来抑制mTOR信号通路，从而诱导小胶质细胞和神经元的自噬。GO促进了小胶质细胞介导的Aβ吞噬作用。在小胶质细胞与神经元共培养条件下，GO诱导了小胶质细胞和神经元的自噬，从而促进Aβ的清除，达到保护神经元的效果。进一步研究了GO在AD小鼠模型中的保护作用表明，GO上调了AD小鼠的LC3II/LC3I和Beclin-1，降低了p62蛋白水平。GO下调PI3K/Akt/mTOR信号通路而诱导自噬，从而改善认知功能。.研究结果对细胞自噬途径影响神经信息突触传递及行为学的机制和纳米材料安全性评价方法的建立有重要意义，有利于纳米材料在医学诊疗领域，特别是在AD和PD诊治过程中的应用并提供了详实的实验数据和研究的视角。