髓样抑制细胞（MDSCs）在小细胞肺癌发生、进展及治疗疗效中的生物学作用的转化性研究

小细胞肺癌（SCLC）是一种细胞增殖快、易复发和远处转移的恶性肿瘤，肿瘤的免疫逃逸及肿瘤新生血管生成在SCLC疾病发生及转移中发挥着重要作用。髓样抑制细胞（MDSCs）是近年来发现的新的肿瘤致病机制之一，它能抑制机体免疫功能、促进肿瘤新生血管生成及肿瘤转移。调节MDSCs的产生及功能，可以恢复机体的免疫监视和免疫杀伤能力、抑制肿瘤生长和转移并增强抗血管生成药物的敏感性。为了探索MDSCs在SCLC中的生物学作用，本课题拟采用临床标本，研究MDSCs在东北地区SCLC中的表达水平及作用机制，揭示MDSCs在SCLC疾病发生、促进肿瘤血管生成、复发及转移中的生物学意义；并通过药物调节MDSCs水平及作用，观察其肿瘤生物学作用的改变情况，为发现新的治疗靶点和新型生物标志物并改善SCLC预后提供循证医学证据。

小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）是一种死亡率高的恶性肿瘤，其早期诊断和治疗方法近30年来没有明显改善，原因之一是缺乏特异性的靶点。髓样抑制细胞（myeloid-derived supperssor cells, MDSCs）通过抑制机体的T细胞功能从而参与多种肿瘤的疾病发生和进展，但其在SCLC中的作用未知。本研究采用流式细胞术检测了50例初治SCLC病人（广泛期30人，局限期20人）治疗前和治疗后的外周血标本和20例健康人标本并分析了MDSCs的表达水平与临床各因素的相关性，探索了MDSCs在SCLC早期诊断和预后评估中的重要意义。我们首次确定了SCLC外周血中存在具有特定细胞表面标志的细胞（CD11b+CD33+HLA-DR-），这群细胞在形态上属于单个核细胞，且在健康人及SCLC病人外周血中的表达水平具有明显差异，分别为9.7%±0.05和28.4%±0.07，差异具有统计学意义（P=0.0001， <0.05）。体外试验证实CD33+细胞能抑制健康人外周血T细胞增殖，因此我们判断SCLC患者外周血中MDSCs的细胞表面标志为CD11b+CD33+HLA-DR-。我们的结果提示MDSCs与SCLC的疾病发生相关，可以作为一种新的生物标志物用于SCLC病人的早期筛查。统计学分析显示SCLC病人外周血中MDSCs的表达水平与临床病理分期和肿瘤远处转移有关，而与年龄、性别、吸烟状况及体力状态无关。肿瘤临床分期越晚，MDSCs水平越高（r= 0.220, P=0.0031）；伴有远处器官转移的患者，MDSCs水平越高（r= 0.213, P=0.0024）。治疗一周期后MDSCs水平低于治疗前水平（24.0%±0.10 vs 10.7±0.06），但没达到统计学差异（P=0.08）。本研究中我们首次确定了SCLC外周血中MDSCs的细胞表面特征；通过比较健康人和SCLC病人标本，发现MDSCs水平可能与SCLC的疾病发生和进展相关，因此CD11b+CD33+ HLA-DR- MDSCs细胞可以做为一种新的生物标志物用于SCLC病人的早期诊断和预后判断。