皮层神经元协同活动中的神经细胞亚型特异性机制

Spatiotemporally synchronized neuronal activity is fundamental to sensation, motion and cognition. Brain circuits consist of dynamically interconnected neuronal cell-types, thus elucidating how types of neurons synergize with the network is key to understand the neuronal orchestra. In neocortex, excitatory pyramidal (Pyr) neurons diversely couple action potentials (spikes) to local network dynamics, behaving from weakly network-coupled ‘soloists’ to strongly coupled ‘choristers’, but whether and to what extent this insight generalizes to all neuron types remains unknown. Here we show the neuron-network coupling is neuronal cell-subtype specific. Employing in vivo two-photon (2-p) Calcium (Ca) imaging and 2-p targeted whole-cell recording, we cell-type specifically investigated the coupling profiles of genetically defined neuron populations, in superficial layers (L) of mouse primary visual cortex (V1). Our data confirmed the broad distribution of coupling in Pyr neurons, and more importantly, revealed novel diversity in inhibitory interneurons (INs). Our preliminary results provide evidence showing neuron-network coupling is neuronal cell-subtype specific, add novel functional granularity and suggest an effective simplification strategy to parse coordinated neuronal dynamics.

人的感觉，运动和认知均依赖大脑中有序的神经元活动。如何理解大脑神经回路上复杂的动态活动是系统神经科学的前沿核心问题之一。大脑回路由不同类型的神经元组成，其结构特点表明，不同类型/亚型神经元在网络中的协同特性是解析动态神经活动乃至理解大脑功能的关键。如新皮层兴奋性锥体神经元（Pyr），某些Pyr的动作电位与局部网络动态低或无相关，从而是弱神经元-网络耦合的“独奏者”；另一部分则是强耦合的“合唱者”。但是否所有类型的神经元均如此？抑或不同类型的神经元有其独特的耦合特性？我们在已有工作的基础上提出：神经元-网络耦合具有类型/亚型特异性。本项目计划利用在体双光子钙（Ca）成像和双光子靶向全细胞记录技术，通过在转基因小鼠初级视皮层内基因定义的浅层神经元中研究神经元-网络的耦联概况来解答这个重要问题。初步数据证实了神经元–网络耦合具有神经元细胞亚型的特异性，因此可有效的解析神经动态活动。

神经细胞类型的特异性机制是当前神经科学领域研究的一个难点和热点。本项目主要探讨系统神经科学中的一个核心问题，即如何有效简化高度复杂的大脑神经回路上的有序动态活动。人脑包含〜10e11个神经元和10e14-15个突触，而神经元间的连接组合更是天文数字。这样的复杂性使得近乎不可能追踪和分析整个大脑网络的活动，因此必须对其进行抽象或简化。大脑回路由不同类型的神经元组成，其结构特点表明，不同类型/亚型神经元在网络中的协同特性是简化动态神经活动乃至理解大脑功能的关键。基于上述推理，脑网络上发生的协同神经活动可通过分析神经元细胞类/亚型内和类/亚型间的相互关系而得到简化。事实上，有文献报道在新皮层兴奋性锥体神经元（Pyr），某些Pyr的动作电位与局部网络动态低或无相关，从而是弱神经元-网络耦合的“独奏者”；另一部分则是强耦合的“合唱者”。但是否所有类型的神经元均如此？抑或不同类型的神经元有其独特的耦合特性？本项目提出一个简洁的假说：神经元同步活动具有神经元细胞类型/亚型特异性。本项目综合运用在体双光子钙成像，智能辅助双光子靶向全细胞记录技术，及我们最新开发的，细胞类型特异地表达基因编码的钙探针 (GECI，包括GCaMP6s和GCaMP6f) 的转基因小鼠系，对此领域进行了系统性的研究。简言之，本项目提出了一个新的方向，来解决一个一直以来神经科学中的一个基本问题，具有前瞻度大以及原创性强的特点。虽然本项目的研究主要集中在功能研究，但是容易看出，横向推广与纵向深入均有广泛前景，很多情况无需改变基本手段，因此本项目所得成果将在未来被进一步应用于一些具有重大现实意义的脑重大疾病，具有较高的潜在应用性价值。