未成年期维生素D缺乏对成年2型糖尿病影响的表观遗传学机制研究

It is more important to explore the effects of environmental factors in youth on type 2 diabetes in adult in order to prevent and control type 2 diabetes in advance. Current studies have shown that vitamin D deficiency in youth increased the risk of type 2 diabetes in adult. But the mechanism is unclear. In this project, we propose to investigate the epigenetic mechanism of vitamin D deficiency in youth on type 2 diabetes in adult. Firstly, the vitamin D deficiency model is set in young rats and the glucose metabolism is monitored dynamically from young to adult, to verify whether vitamin D deficiency in youth leads to or promotes type 2 diabetes in adult. Secondly, epigenetic changes are determined to screen the epigenetic biomarkers in blood and tissues. Then whether the epigenetic changes mediate the effect of vitamin D deficiency on type 2 diabetes and its deep mechanism will be further explored by the combination of in vivo and in vitro studies. Finally, the epigenetic biomarkers are applied to children with vitamin deficiency and adults with rickets in youth to explore whether there are same or similar changes in human with those in rats. This project will provide theoretical support for the strategy of preventing type 2 diabetes in youth.

探索未成年期环境因素对成年2型糖尿病的影响，对于预防前移和控制糖尿病具有重要的意义。现有研究提示，未成年期维生素D缺乏可能增加成年2型糖尿病的风险，但机制不清楚。本课题拟从表观遗传学角度探讨未成年期维生素D缺乏对成年2型糖尿病的作用机制。首先，建立未成年期维生素D缺乏的大鼠模型，动态观察未成年期维生素D缺乏对成年期糖代谢的影响，验证未成年期维生素D缺乏导致/促进成年2型糖尿病的发生；通过检测表观遗传学改变，筛选未成年期维生素D缺乏的成年糖尿病大鼠血液和各组织特异性的表观遗传学标记物，探讨表观遗传学机制是否介导了维生素D对2型糖尿病的作用，并利用体外实验进一步深入探讨机制；最后，利用维生素D缺乏儿童和未成年期患过佝偻病的成人验证表观遗传学标记物，探讨人群中未成年期维生素D缺乏导致/促进成年2型糖尿病的表观遗传学变化与大鼠是否存在相同或相似的改变，为2型糖尿病的儿童期预防提供理论依据。

探索未成年期环境因素对成人2型糖尿病的影响，对于预防前移和控制糖尿病具有重要的意义。现有研究提示，未成年期维生素D缺乏可能增加成年2型糖尿病的风险，但证据还不充足、机制还不清楚。本课题拟从表观遗传学角度探讨未成年期维生素D缺乏对成年2型糖尿病的作用及机制。首先，建立了未成年期维生素D缺乏的大鼠模型，观察未成年期维生素D缺乏对成年期糖代谢的影响，并利用儿童和成人研究进行验证；筛选未成年期维生素D缺乏的成年糖尿病大鼠血液和各组织特异性的表观遗传学标记物，探讨表观遗传学机制是否介导了维生素D对2型糖尿病的作用，并利用体外实验进一步探讨机制。研究表明，出生后大鼠在0-8周剥夺饲料及皮肤合成来源的维生素D，成功建立了未成年期维生素D缺乏的模型，大鼠在4周、8周时，大鼠血清维生素D水平显著降低，8周出现了糖耐量降低的情况，这一作用可以持续至成年阶段；人群研究发现男性中儿童期维生素D缺乏能够显著增加成年2型糖尿病的患病风险，证明未成年期维生素D缺乏可能促进成年2型糖尿病的发生。表观遗传学研究显示，未成年期维生素D缺乏导致了成年大鼠DNA甲基化谱发生了显著改变，富集基因参与了调控线粒体功能、胰岛素分泌、自噬、脑-肠相互作用调控等功能，机制研究发现了维生素D/VDR/STAT3通路调控DNA甲基转移酶（Dmnt），进而影响了调控糖代谢相关基因的甲基化水平。此外，本研究还首次发现了未成年期维生素D缺乏导致了成年肠道微生物组的变化，肠道菌群通过调控色氨酸代谢可能是介导维生素D缺乏导致糖尿病的作用机制之一，并且关系分析发现表观遗传与肠道微生物组间可能存在机制关联。本项目研究首次发现了维生素D/VDR /STAT3途径调控表观遗传学以及维生素D/肠道微生物/肠菌宿主共代谢物途径进而影响糖尿病的机制，丰富了维生素D与糖尿病之间作用的研究理论，为后继进一步研究开辟了新视角；同时丰富了疾病与健康的发展起源(DOHaD)理论，为2型糖尿病预防的关口前移提供科学依据。