HIF1A 在月经发生中调控 CXCR4 对子宫内膜崩解的作用机制

Menstruation is a species-typical phenomenon of human and high primates which endometrium sheds periodically that is vital to women. Progesterone withdraw is the trigger of cascade reaction of endometrium breakdown and bleeding, however its molecular mechanism is still unclear. The classic theory of menstruation is that local hypoxia resulted by spiral artery contraction causes endometrium breakdown. Our pilot studies revealed that Hypoxia inducible factor 1 (HIF1) plays as a key role in menstruation, and was able to induce expressions of functional genes. Menstruation also shows certain characteristics of inflammation. CXC chemokine receptor type 4 (CXCR4) is closely related to inflammation which is an important signaling molecule for immune transfer reaction. HIF1 also participate in inflammation, and also may regulate the expression of CXCR4. This project will based on mouse menstrual like model, incorporation with mouse/human decidual stroma cell in vitro and endometrium tissue, explore the function and regulation of HIF1A and CXCR4. The results will complement the physiological downstream signal network of HIF1, and also provide theoretical basis and potential new immune target for pathological bleeding therapy.

月经是高等灵长类等特有的子宫内膜周期性脱落的生理现象，对女性健康影响巨大。孕酮撤退导致子宫内膜崩解出血的级联反应，但其分子机制与调控网络尚不清楚。经典的理论认为，子宫内膜螺旋动脉收缩引发的局部低氧是子宫内膜发生崩解的原因。我们前期研究发现低氧诱导因子（HIF1）在月经发生中起重要作用，能够启动多种功能基因的表达。月经具有炎症反应特征。趋化因子受体 4（CXCR4）与炎症反应紧密相关，是免疫细胞转移的重要信号分子。HIF1A 参与炎症反应，并且能够调控CXCR4 基因的表达。本项目以小鼠月经样模型为基础，结合小鼠/人蜕膜化基质细胞培养以及人组织标本，探索月经发生中 HIF1A 调控 CXCR4 在月经发生中的作用和调节机制。此研究将充实生理状态下 HIF1A 的下游调节网络，为病理性子宫内膜出血的治疗提供潜在的新靶点和理论基础，为探讨抗炎干预方法在防治子宫内膜异常出血中的应用提供依据。

子宫内膜异常出血表现为月经过多、过少或不定期出血等。这是困扰妇产科临床和计划生育实践的重要问题，成为影响女性生殖健康与生活质量的重要因素。解析生理性子宫内膜周期性崩解出血机制，是理解异常出血及寻找治疗策略的关键，对女性生殖健康影响重大。本项目在前期研究基础上，进一步探讨了HIF1A与CXCR4在子宫内膜崩解过程中的作用与调节机制。我们首先在小鼠月经样模型P4撤退后，明确HIF1A与CXCR4 mRNA与蛋白质达量显著增高。而在小鼠月经样模型给予HIF1A抑制剂后，子宫内膜崩解显著受到抑制，并且CXCR4 mRNA与蛋白质的表达量显著降低。人蜕膜化子宫内膜培养，在P4撤退后也同样检测到二者mRNA表达量的显著增高。而敲降HIF1A后，CXCR4 mRNA的表达量被显著抑制。CXCR4抑制剂同样能显著抑制小鼠月经样模型的崩解。由此我们证实子宫内膜崩解过程中HIF1A与CXCR4具有重要作用，并且HIF1A能够调控CXCR4的表达。进一步研究低氧与HIF1A在月经发生过程中的作用，明确了小鼠月经样模型中P4撤退后，低氧存在但不能在P4维持的条件下直接导致子宫内膜崩解；而子宫内膜崩解过程中低氧能够显著促进HIF1A的激活，并且一定程度上促进金属基质蛋白酶（MMPs）的表达，从而促进子宫内膜的崩解。本项目研究结果进一步明确了实生理状态下 HIF1A 的下游调节网络，为病理性子宫内膜出血的治疗提供潜在的新靶点和理论基础，为探讨抗炎干预方法在防治子宫内膜异常出血中的应用提供依据。