纹状体神经元树突嵴结构及功能重塑在成瘾性用药导致的认知弹性损伤中的作用

Cognitive inflexibility induced by addictive drug is being associated to compulsive drug-seeking. Different cortex-striatum pathways specifically control different functional modules in cognitive flexibility, including extra-dimensional and intra-dimensional strategy transition. Our previous findings showed that chronic escalating dose of morphine could elicit addictive-like behaviors and also selectively impaired set-shifting in extra-dimensional strategy. Furthermore, we also found significantly parallel up-regulations of phosphoSer831-GluR1 and dendrite density in nucleus accumbens (NAc) core, as well as enhancement of phosphoSer845-GluR1 in dorsalmedial striatum. We are supposing that morphological and functional re-organization in striatum, especially NAc core, has a vital role in cognitive impairment produced by additive use of morphine. In this project, we will utilize many kinds of technologies, including molecular cloning, virus infect and immunofluorescence cellular chemistry, etc, determine relationship between phosphorylation of Glu1R and GluR1 trafficking in striatum in cognitive inflexibility that chronic morphine exposure leads to. We also further investigate the types of medium spine neurons (MSNs) (D1R positive expression or D2R positive expression) that GluR1 and dendrit plasticities occur to. Finally, we will suggest the possible neural network modulating the cognitive flexibility in opioid dependence.

成瘾性药物导致的认知弹性损伤与强迫性用药行为密切相关。调控认知弹性不同功能模块（维度外及维度内策略转换）的皮层-纹状体通路具有亚区特异性。本实验室前期研究结果显示，能够导致强迫性特征的吗啡处理模式选择性地损伤了认知的维度外策略转换，同时发现伏隔核核心区phosphoSer831-GluR1水平及中等嵴神经元树突嵴密度显著上升，背内侧纹状体phosphoSer845-GluR1明显上调。其他研究组的结果也显示，NAc核心区是调控维度外策略转换的关键脑区。但是其中的分子机制仍然不明确。本研究将应用分子克隆、病毒感染、免疫荧光化学等多种生物学实验方法，明确成瘾性吗啡用药导致的NAc核心区及背内侧纹状体GluR1磷酸化及相关的GluR1膜浆转位在认知弹性损伤中的作用；深入探索GluR1可塑性改变的神经元类型（D1R或D2R表达阳性），阐明参与吗啡诱导认知损伤的神经网络结构及功能重塑。

本项目探讨了纹状体中等嵴神经元的形态及功能重塑在成瘾性吗啡使用导致的认知功能障碍中的作用。我们的研究由4个部分组成：①通过以慢性娱乐性用药为对照的行为及细胞机制研究，我们建立了慢性成瘾性吗啡暴露的药物处理模式，并证明了这种用药模式选择性地诱发了腹侧纹状体和背侧纹状体的AMPA受体亚基GluA1磷酸化水平的改变。②我们发现，经过成瘾性吗啡暴露的动物呈现认知灵活性的损伤；Fos免疫荧光组化的实验结果显示，纹状体和前额叶皮质神经元的功能改变与认知损伤相关；这两个脑区GluA1磷酸化水平调控的突触可塑性变化是成瘾药物/应激暴露导致认知灵活性缺失的机制。③对于调控认知灵活性的纹状体及前额叶皮质神经元和环路机制的进一步研究显示，内侧前额叶皮质的兴奋/抑制平衡在维持正常的认知功能中具有重要作用，而背内侧纹状体的中等嵴神经元介导的直接通路和间接通路通过不同的机制调控认知策略的转换。前额叶皮质—纹状体—丘脑的神经环路的功能异常可能是成瘾行为长期存在的神经基础。④我们对于腹侧纹状体伏隔核的形态和功能的研究结果显示，在慢性吗啡暴露后，伏隔核呈现出细胞类型选择性的D2R神经元树突嵴密度减少，且这种结构改变可以被GluA1-845磷酸化诱发的GluA1插膜所反转。综上，我们通过模型建立、脑区定位、细胞机制探索层层深入的研究方式，揭示了前额叶皮质—纹状体的top-down神经环路在成瘾性吗啡暴露导致的认知功能异常中的调控作用，这个机制可能是成瘾行为难以停止的神经基础。