病原体-驱动平衡选择对HLA-KIR信号系统基因多样性的影响

病原体-驱动平衡选择假说认为病原体-驱动平衡选择（如感染性疾病）对HLA基因产生强大的选择力，一旦有某种等位基因突变而获得了针对病原体更强的免疫性，该突变基因频率将会增加。病原体对HLAⅠ类分子的选择压力也会转作用于HLAⅠ类分子特异受体KIR基因，使其与HLA共进化。KIR分子分布于自然杀伤细胞，它与HLAⅠ类分子结合形成HLA-KIR信号系统，保护机体抵抗不同病原体的侵袭。我们前期对一个隔离群体HLA基因的研究表明：这个隔离群体HLA基因多样性降低并形成某些HLA等位基因高频分布特征；对这个隔离群体流行病学调查显示：青壮年甲型肝炎感染率达100％。这使得这个群体成为验证病原体-驱动平衡选择压力假说的理想群体。本研究从群体角度揭示病原体-驱动平衡选择对HLA-KIR信号系统基因多样性产生和进化的影响；以期发现某些特异的HLA-KIR基因信号系统的组合在感染性疾病发生和发展过程中的作用。

本项目通过对一个长期隔离的汉族群体及其周边的其他汉族群体（云南汉族）HLA-KIR信号系统基因多样性的研究，我们发现：①隔离汉族与云南汉族群体HLA等位基因和单倍型分布存在较大差异，如HLA-A*0201，云南汉族的频率为0.010，而隔离汉族的频率0.086，P<0.05。HLA-B*1502，云南汉族的频率为0.044，而隔离汉族的频率高达0.124，P<0.05。单倍型A*1101:B*1502单倍型在云南汉族的频率为0.027，而隔离汉族频率为0.124，P<0.05；与云南汉族群体相比，隔离汉族的HLA基因多样性显著降低；根据HLA基因数据构建的系统发生树结果显示，隔离汉族来源于南方汉族群体，而云南汉族的HLA基因分布特征介于北方和南方汉族之间。②隔离汉族与云南汉族，无论从基因型和单倍型上看，KIR的差异都相对于HLA差异较小，隔离汉族与云南汉族的优势基因型都是基因型1（AA单倍型），频率分别为0.559和0.478。在单倍型方面，隔离汉族与云南汉族单倍型A与单倍型B的比例分别为2.91:1与2.39:1，与亚洲其他群体一致（接近3:1）。③通过HLA-KIR配体受体对分析，发现无论活化型受体配体对还是抑制性受体配体对，隔离汉族与云南汉族HLA-HLA受体配体对的差异也非常小。从本研究数据中，我们发现隔离汉族与云南汉族群体中HLA基因分布差异较大，推测可能是由于隔离汉族的起源，遗传漂变形成的HLA基因的独特型分布、多样性降低和某些等位基因的高频分布，但不排除当地环境作用（感染性疾病，特别是甲型肝炎）对HLA-KIR的影响。为确定我们的推测，我们增加其他隔离群体HLA和KIR基因分型（布朗族、哈尼族和壮族），HLA基因数据构建的系统发生树结果显示：不同群体按语系和起源聚类，而KIR基因数据构建的系统发生树结果显示：不同群体不是严格按照语系和起源聚类。结合相关报道，我们推测形成这样的原因可能是KIR基因的进化速度快于HLA基因进化速度（HLA基因进化主要来源于突变，而KIR的进化主要来源于重组），而且这种进化的原因主要是遗传漂变。