克罗烷型二萜Scaparvins A-E 的不对称全合成研究

The clerodane diterpene family possesses an impressive range of bioactivities and high synthetic challenge due to their unique amalgamation of rings, stereocenters, and oxygenation. The lead structure, scaparvin A possesses a distinct cage, including an intramolecular ketal, along with seven contiguous stereocenters. Arguably, their greatest synthetic challenge resides in the three proximal oxygenated carbons in the core, functionality that could render selective functional group manipulation difficult within such a congested space. To date, only Snyder's group has completed the total syntheses of Scaparvins B, C and D, however, the total syntheses of the more complex Scaparvin A and Scaparvin E have not been reported. This project will develop the asymmetric total syntheses of Scaparvins A-E, and explore effective methods based on the Michael reaction/tandem aldol cyclizations of β-ketoester for α,β-unsaturated alkynone or α,β-unsaturated ketone to construct two quaternary carbon centers of cis-decalin skeleton. The newly developed synthetic route and method will be applied to synthesize other clerodane diterpene.

克罗烷型二萜家族化合物拥有引人注目的生物活性，同时由于其独特的多环体系、手性中心和氧化态，使得它们具有高度的合成挑战性。其中具有代表性的Scaparvin A分子，拥有一个独特的笼环结构，同时还包括分子内缩酮环和七个连续的手性中心。毋庸置疑，它们最大的合成挑战，是三个相邻含氧碳原子的构建以及在拥挤的笼状结构中选择性官能团化。到目前为止，只有Snyder课题组完成了Scaparvins B,C,D的全合成，但对于更为复杂Scaparvin A和Scaparvin E的全合成还未见报道。本项目拟发展Scaparvins A-E的不对称全合成路线，并探索基于β-酮酸酯对α,β-不饱和炔酮或α,β-不饱和烯酮的Michael加成串联Aldol环化反应，构筑十氢萘环骨架中两个顺式季碳中心的方法。同时，将发展的合成方法用于其它克罗烷型二萜的合成。

在过去的半个世纪里，已经从各种来源分离出超过1000种克罗烷型二萜，并显示出一系列的生物活性，包括拒食、抗肿瘤、抗真菌和抗生素特性。克罗烷二萜家族具有有趣的生物活性和高难度的合成挑战：由于其独特的环系结构，立体中心和氧化作用。Scaparvin A是从中国苔属Scapania parva中分离得到，具有新颖的笼状顺式克罗烷型二萜，同时含有前所未有的C-6/C-11键和缩酮环。在本文中，我们通过β-酮酸酯对炔酮的Michael加成串联Aldol反应，构建了克罗烷二萜中顺式十氢萘环骨架结构，进而可以实现了Scaparvins A-E的合成研究。后期，关键的分子内Aldol反应构筑克罗烷型二萜Scaparvins A-E中关键的笼环结构，正在研究当中，结果将在适当的时候报道。. 具有季碳手性中心的生物碱，通常存在于大量天然产物和少数市场上的药物中。螺环氧化吲哚生物碱具有典型的季碳手性中心和高度复杂的结构，在不同的治疗领域具有不同的生物学特征，是一种具有吸引力和挑战性的合分子。Spirotryprostatin A 是螺环氧化吲哚类天然产物的代表成员，于1996年由Osada及其同事首次从真菌Aspergillus fumigatus BM939的发酵液中分离得到。螺环氧化吲哚生物碱天然产物Spirotryprostatin A在微摩尔浓度下对哺乳动物tsFT210细胞周期的G2/M期具有抑制活性。天然产物Spirotryprostatin A的结构特征：由一个环状的二酮哌嗪部分和一个多取代的脯氨酸连接，并通过螺环季碳手性中心连接到一个6-甲氧基吲哚啉酮部分。螺环氧化吲哚生物碱的结构复杂性及其富有前景的生物活性，激发了不同研究小组合成化学家们几十年来的密集研究。在2022年，我们报道了一种新颖具有抗癌活性的螺环氧化吲哚生物碱Spirotryprostatin A的路线，我们从商业可得的2-碘-5-甲氧基苯胺和1,4-丁内酯出发，以15步反应以及7.4%的总产率完成了spirotryprostatin A的不对称全合成。我们的合成路线中的关键步骤是，基于铜催化邻碘苯胺衍生物的芳基化串联环化反应，构筑了螺环氧化吲哚季碳手性中心以及氮杂-Michael加成串联反应合成了螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]基团。