肿瘤微环境介导的可分拆型纳米凝胶药物增强肿瘤渗透和实现联合治疗

There exist a series of biological barriers that nanomedicines would encounter upon intravenous administration during the whole process of cancer treatment. Especially, the paradoxical requirement for particle size at different stages of cancer treatment is perplexing us that the appropriate particle size in blood circulation should be about 20-100 nm for improved pharmacokinetics and high propensity of tumor vascular extravasation while particles with small size (< 10 nm) could deep penetrate into tumor interstitial space. So in this project, we plan to design a tumor/inflammation microenviroment-mediated detachable architecture (nanogel), capable of improved stability in blood circulation, efficient targeting to tumor site, deep penetration into tumor interior and rapid drug release within tumor cells, which simutaneously overcomes those multiple barriers. Furthermore, we will encapsulate hydrophilic compounds that act outside tumor cells into the detachable nanogels and the payload will be released in the tumor/inflammation microenviroment for enhanced combination cancer therapy. By combining multiple outstanding advantages, our innovated nanogels will be applied to cancer treatments toward varying tumor models especially poorly permeable pancreatic cancer.

纳米药物静脉注射进入体内后，在肿瘤治疗过程中存在一系列挑战与困难，尤其要求纳米药物在体内不同阶段具有相应的尺寸匹配，从而实现最佳的治疗效果。纳米药物（20-100 nm）有利于延长药物的血液循环半衰期和从肿瘤血管内溢出（EPR效应）聚集在肿瘤部位；而当到达肿瘤部位为了深入渗透进入其内部，纳米药物的最佳尺寸为10纳米左右。因此，在本项目中我们利用肿瘤与炎症的密切联系设计了一种肿瘤/炎症微环境触发的可分拆型靶向纳米凝胶，该纳米凝胶在血液循环中具有高的稳定性、可有效靶向到肿瘤部位、可深入渗透进入肿瘤组织内部且在肿瘤细胞内可快速释放药物。此外，该纳米凝胶还可对亲水性功能大分子进行包载并在肿瘤/炎症微环境中释放出来，与肿瘤细胞内释放的药物一起联合治疗肿瘤。我们设计的纳米凝胶集多种优异特点于一身，对多种实体肿瘤尤其是难渗透的胰腺癌的治疗具有重要意义。

抗肿瘤纳米药物的临床应用由于不理想的治疗效果受到极大限制。越来越多研究表明纳米药物在临床上疗效不佳的主要原因之一在于复杂而独特的肿瘤微环境，包括致密坚固的细胞外基质、免疫抑制环境、代谢异常微环境以及肿瘤相关纤维细胞等。这些不利因素导致传统纳米药物以及常规的免疫检查点疗法难以发挥药效，甚至引发肿瘤复发或转移等问题。本项目充分利用肿瘤微环境高表达的活性氧（ROS）、基质金属蛋白酶（MMP）等特点，创新性地设计构建了一系列多功能响应性聚合物纳米载体用于多种药物包括化疗药物、酶、单抗药物以及小分子抑制剂等的程序化、高效安全递送，改善和重塑肿瘤微环境中致密坚硬的肿瘤细胞外基质、免疫抑制微环境、异常糖代谢微环境等，并与化疗等其他疗法协同增强抗肿瘤活性，实现对肿瘤以及转移瘤的高效抑制。本项目成功设计合成了3种不同结构类型的前药聚合物骨架，并以此为基础制备了5种不同性质和功能的纳米载药系统，应用于肿瘤微环境重塑和肿瘤高效治疗。