线粒体分裂增强促进肝癌细胞脂肪酸代谢重编程的作用与机制研究

Fatty acid metabolism reprogramming is crucial for cancer development and progression, but the underlying mechanism remains largely unclear. Most previous studies have been just focused on role of activation of oncogenes or inactivation of tumor suppressor in this process, while little attention have been paid to the role of mitochondrial organelle, which is in the central regulation of metabolism. Mitochondrial fusion and fission play prominent roles in controlling mitochondrial shape and function, and its disruption has been linked to the development and progression of a variety of diseases, including cancer. Our previous study have showed an increased mitochondrial fission in HCC (hepatocellular carcinoma). In addition, preliminary test showed that mitochondrial fission promotes the lipid content and translocation of fatty acid oxidative enzyme CPT2 from cytoplasmto mitochondrial in HCC cells, indicating a critical regulator role for mitochondrial fission in fatty acid metabolism. Thus, based on our previous work on mitochondrial dynamics and tumor metabolism, our present project intend to systematic explore the biological function and molecular mechanism of mitochondrial fission in the regulation of fatty acid metabolism in HCC cells. This project can not only deepen our understanding of the molecular pathological mechanism of liver cancer, but also provide a new potential target for the treatment of liver cancer.

脂肪酸代谢重编程在肿瘤发生及进展中发挥关键作用，其调控机制是近年来肿瘤基础研究领域的热点问题。线粒体是细胞代谢调控的中心，其形态与功能异常在肿瘤脂肪酸代谢调控中是否发挥关键作用尚不清楚。线粒体分裂融合是调控线粒体形态与功能的重要方式，该平衡的破坏已被证实与包括肿瘤在内的多种疾病的发生进展显著相关。我们前期研究发现肝癌细胞线粒体分裂增强，预实验结果进一步证实，线粒体分裂可显著促进肝癌细胞内脂类含量增加，抑制脂肪酸氧化关键酶CPT2定位于线粒体，提示线粒体分裂可能参与肝癌细胞脂肪酸代谢调控。进而本项目拟从线粒体分裂的崭新视角，基于以往线粒体分裂融合及肿瘤糖脂代谢研究的工作基础，系统分析线粒体分裂对肝癌细胞脂肪酸合成与氧化的调控作用与机制，并进一步探讨其在肿瘤生长中的作用。本项目的开展不但可进一步加深对肝癌分子病理机制的理解，同时也可为其治疗提供新的潜在靶点。

脂肪酸代谢重编程在肿瘤发生及进展中发挥关键作用，其调控机制是近年来肿瘤基础研究领域的热点问题。线粒体是细胞代谢调控的中心，其形态与功能异常在肿瘤脂肪酸代谢调控中是否发挥关键作用尚不清楚。线粒体分裂融合是调控线粒体形态与功能的重要方式，该平衡的破坏已被证实与包括肿瘤在内的多种疾病的发生进展显著相关。项目组前期研究发现肝癌细胞线粒体分裂增强，预实验结果进一步证实，线粒体分裂可显著促进肝癌细胞内脂类含量增加，提示线粒体分裂可能参与肝癌细胞脂肪酸代谢调控。.基于以上背景和预实验结果提示，本项目以线粒体分裂增强为突破口，基于以往线粒体分裂融合及肿瘤糖脂代谢研究的工作基础，系统分析线粒体分裂对肝癌细胞脂肪酸合成与氧化的调控作用与机制，并进一步探讨线粒体分裂调控的脂肪酸代谢在肿瘤生长中的作用。研究内容包括四个方面：①线粒体分裂对肝癌细胞脂质总量的调控作用研究；②线粒体分裂在肝癌细胞脂肪酸合成中的调控作用及机制研究；③线粒体分裂在肝癌细胞脂肪酸氧化中的调控作用及机制研究。④线粒体分裂调控脂肪酸代谢对肝癌生长的影响。.本项目已按预定研究内容与目标圆满完成，主要研究结果包括：①线粒体分裂可促进肝癌细胞内脂类含量的增多，包括游离脂肪酸、甘油三酯与磷脂。②线粒体分裂通过抑制NAD+/SIRT1信号介导的蛋白乙酰化，上调转录因子SREBP1及下游脂肪酸合成关键酶ACC1、FASN与ELOVL6表达，进而促进肝癌细胞的脂肪酸从头合成。③线粒体分裂通过抑制NAD+/SIRT1信号介导的蛋白乙酰化，下调转录因子PGC-1α/PPARα及下游脂肪酸氧化关键酶CPT1A与ACOX1表达，进而抑制肝癌细胞的脂肪酸氧化。④线粒体分裂通过调控脂肪酸代谢重编程（脂肪酸合成增强与氧化减弱）促进了肝癌细胞在体内外的生长与转移。.本项目不但首次从线粒体形态异常改变（分裂增强）的角度为肿瘤细胞脂肪酸代谢重编程提供了新机制，同时也为以线粒体分裂为靶点的肿瘤治疗提供了更多实验证据。