Krit1在糖尿病肾病氧化应激中的作用及功能定位

糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因，目前仍无有效的治疗方法，氧化应激及TGF-β信号通路在糖尿病肾病发展过程中起到重要作用。Krit1基因能够预防氧化应激导致的细胞损伤，本课题组首次发现在糖尿病肾病中Krit1表达下调，并与TGF-β信号通路活化相关。基于前期研究，我们假设受TGF-β信号通路调控的Krit1通过调节氧化应激，在糖尿病肾病发病过程中起到重要作用。为了验证此假说，我们将采用功能获得及缺失方法，在肾脏细胞中上调或下调Krit1表达，以阐明Krit1在糖尿病肾病氧化应激中的作用机制，并进一步探讨TGF-β1信号通路对Krit1表达的调控机制，并且在糖尿病小鼠肾病模型中，应用超声微泡介导质粒转染技术，以确明Krit1对糖尿病肾病的治疗作用。本课题将阐明糖尿病肾病氧化应激信号通路新机制，证实Krit1在糖尿病肾病发病机制中起到重要作用，从而为糖尿病肾病防治提供新思路及新型治疗靶点。

主要内容.糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因，目前仍无有效的治疗方法，氧化应激及TGF-β信号通路在糖尿病肾病发展过程中起到重要作用。Krit1 基因能够预防氧化应激导致的细胞损伤，本课题组首次发现在糖尿病肾病中Krit1 表达下调，并与TGF-β信号通路活化相关。基于前期研究，我们假设受TGF-β信号通路调控的Krit1 通过调节氧化应激，在糖尿病肾病发病过程中起到重要作用。为了验证此假说，我们采用功能获得及缺失方法，在肾脏细胞中上调或下调Krit1 表达，以阐明Krit1 在糖尿病肾病氧化应激中的作用机制，并进一步探讨TGF-β1 信号通路对Krit1 表达的调控机制，并且在糖尿病小鼠肾病模型中，应用超声微泡介导质粒转染技术，以确明Krit1 对糖尿病肾病的治疗作用。本课题阐明糖尿病肾病氧化应激信号通路新机制，证实Krit1 在糖尿病肾病发病机制中起到重要保护作用，希望为糖尿病肾病防治提供新思路及新型治疗靶点。..重要结果：.1..本研究确定Krit1对糖尿病肾病有保护作用，揭示出一个新的设计和具体的治疗糖尿病肾病的方法，即增强Krit1的表达。.2..本课题是首次以Krit1将在糖尿病肾病氧化应激反应及TGF-β/Smads信号通路串连起来，为了解制糖尿病肾病发病机制提供新的信息。.3..本研究不仅发现Krit1对糖尿病肾病氧化应激反应的新的分子机制，更重要的是为糖尿病肾病的防治提供了新的思路和方法，即增强Krit1的表达。.4..本课题使用超声微泡介导质粒转染技术，再次证明这是一种新型，安全，有效，可控制的基因治疗技术法来抑制TGF-beta介导的肾脏纤维化。..关键数据.1..我们发现Krit1的表达水平，和氧化应激及肾脏纤维化指标成反比，证明Kirt1在糖尿病氧化应激和肾脏纤维化中起保护的作用。.2..证明Krit1是TGF-β/Smads信号通路的直接作用靶点。.3..发现当提高特异内源Krit1基因的表达水平时，是能够对糖尿病肾病的治疗作用。..科学意义.本研究确定Krit1对糖尿病肾病有保护作用，揭示出一个新的设计和具体的治疗糖尿病肾病的方法，即增强Krit1的表达。