基于肿瘤微环境的高透膜性靶向载体材料的构建及其纳米给药系统的研究

In order to overcome the two obstacles in cancer chemotherapy which is poor selectivity and poor cell membrane permeability, a novel material with high tumor targeting and cell-penetrating ability is devised based on tumor microenvironment. Furthermore, the material is used as the vehicle to construct a Nano-drug delivery system. At first, chitosan is chosen as the skeleton material, and hydrophobic material and high cell-penetrating material are introduced onto chitosan. Subsequently, in view of the over expression of specific receptor on the malignant tumors surface, targeting ligand was coated on the out surface of the micelles to construct a multifunction material. In this program, synthesis of the material, drug delivery capability, targeting mechanism and cell membrane penetrating mechanism will be studied in full details to provide theoretical and practical basis and new ideas for cancer chemotherapy.

本项目针对抗肿瘤药物选择性差、细胞膜透过性差的问题，结合肿瘤微环境的特点，以壳聚糖为基本骨架材料，设计在其分子中引入疏水性物质以及高透膜物质，并利用肿瘤细胞高度表达的特殊受体，引入外层靶向配体，制备得到一种结构新颖，同时具有靶向性与高透膜性的两亲性高分子材料，并将其用作为抗肿瘤药物的载体。项目将重点围绕材料的合成、递送能力、肿瘤靶向机制，以及透膜机制等展开系统深入的研究，以期为多功能新型靶向载体材料的设计提供理论基础与实践依据，为肿瘤的治疗提供新的思路。

针对抗肿瘤药物选择性差、细胞膜透过性差的问题，本课题组在已有工作的基础上，结合肿瘤微环境的特点，首先采用Fmoc固相合成法制备了多肽类穿膜物质，并优选出八聚精氨酸；以维生素E琥珀酸酯和乙二醇壳聚糖为原料，通过游离氨基与羧基之间的酰化反应，制备得到维生素E琥珀酸酯-乙二醇壳聚糖两亲性共聚物，并采用 FT-IR 和1H-NMR等方法进行了表征。选用具有较优氨基取代度的聚合物，测定其临界聚集浓度为7.2×10-3 mg/ml，并以紫杉醇为模型药物，制备载药胶束。透射电镜以及动态光散射法测定结果显示，空白胶束与载药胶束均接近于球形，且载药胶束较空白胶束粒径增大(142 nm vs 35 nm)，Zeta电位略有降低(+16 mV vs +19 mV)。X射线衍射结果表明紫杉醇以分子态或无定型态包载或分散于胶束中。在此基础上，将八聚精氨酸和透明质酸修饰于胶束表面，以赋予其肿瘤靶向性与高透膜性。体内外结果显示，与市售的Taxol®相比，载药胶束具有较优的抗肿瘤效果以及较低的毒性，体内抑瘤与组织分布实验也进一步证实了该载药系统优良的肿瘤靶向性与抗肿瘤活性。本课题的研究成果对于发展新型抗肿瘤药物传递系统具有重要的理论与实践价值。