脊髓损伤后颅内铁离子超载诱导小胶质细胞活化在中枢性疼痛中的作用研究

Central pain (CP) is a common clinical problem in patients with spinal cord injury, the pathogenesis of which was not fully elucidated to provide effective solutions. Recent studies found the pathogenesis of CP was related to the remodeling of the brain, but the mechanism of brain remolding remains unclear. Our preliminary research using functional neuroimaging methods showed significantly higher iron deposition in the brain remodeling areas. Based on previous studies and current results, we speculated that the brain remodling maybe related to the iron excessively deposit in the mutiple brain areas, which could lead to microglia activation. The current research was designed to further elucidate the mechanism of iron overload by using NOS inhibitors, iron chelator and microglia activation inhibitors to intervene animal and cellular models. Meanwhile, we would explore whther the NF-κ B signal pathway was involved when iron overload induced microglia activation. The research focused on the impact of iron overload on pathogenesis of CP and its mechanism, which possessed great potential of theoretical importance and clinical application.

脊髓损伤后并发的中枢性疼痛（CP），是一个普遍存在和长期困扰临床的问题， 目前尚无有效的治疗手段。近年来研究发现，脊髓损伤后大脑的结构和功能重塑在中枢性疼 痛的发病中起着重要作用。本课题组前期通过功能影像学新技术首次发现中枢性疼痛患者颅 内结构和功能重塑的区域存在着铁离子超载。结合文献报道我们认为：脊髓损伤后，CP患者 大脑的重塑可能与颅内铁离子超载引起的小胶质细胞活化有关。为了验证上述观点，我们拟 通过动物和细胞实验，采用铁螯合剂、NOS抑制剂、小胶质细胞活化抑制剂等干预措施来探 索脊髓损伤颅内铁离子超载的机制，以及铁离子超载是否通过NF-κ B信号通路激活了脑内 小胶质细胞，进而对中枢神经元产生毒性作用。本研究旨在从一个新的角度（铁离子超载诱 导小胶质细胞活化）来阐明中枢性疼痛可能的发生机制，具有重要的理论意义和临床应用前景。

脊髓损伤（spinal cold injury, SCI）是世界高发致残疾患之一，常导致损伤平面以下运动和感觉功能的异常。尤其是脊髓损伤后并发的中枢性疼痛，更是一个普遍存在和长期困扰临床的问题，不仅给患者个人及其家庭造成了巨大的精神痛苦，而且还带来了长期难以负荷的经济负担。近年来脊髓损伤的研究尤其在致伤机制、细胞移植、抗胶质瘢痕和组织工程等方面取得了较大的进展，但总体上讲，目前对于脊髓损伤的神经修复仍缺乏有效的临床治疗手段。本课题主要对脊髓损伤后大脑重塑情况进行了研究，发现大脑结构功能重塑不仅是中枢性疼痛发生的主要原因，而且是患者后期功能恢复欠佳的主要原因。主要研究结果许下：. 1、脊髓损伤可以诱导颅内的铁离子超载，铁离子超载的区域主要位于初级运动感觉区、海马、丘脑等区域。进一步对铁超载的机制进行了研究，发现脊髓损伤后可能通过GC-NOS-IRP/IRE途径导致颅内铁离子超载，脊髓损伤大鼠大脑中跟IRP1 Fn、TfR1 等铁摄取与排出相关蛋白存在表达异常。. 2、本项目证实脊髓损伤中枢性疼痛大鼠颅内铁超载与相应区域小胶质细胞激活存在一定关联，主要是通过NF-κB途径激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞分泌炎性因子参与到脊髓损伤大脑神经元损伤，应用铁离子螯合剂、NF-κB抑制剂、小胶质细胞抑制剂，能够有效缓解激素损伤后中枢性疼痛的发生。. 3、我们利用功能磁共振、SWI等影像学磁共振技术，发现脊髓损伤患者大脑存在结构上的萎缩和功能重塑，萎缩的区域与动物实验发现的铁沉积异常区域以及小胶质细胞激活区域相似，同时通过随访研究发现脊髓损伤患者大脑重塑改变不仅与患者脊髓损伤后感觉异常有关，还与患者的运动功能预后密切相关。大脑相应区域的结构和功能重塑不仅是导致患者后期运动功能恢复的主要原因，同时也是患者产生中枢性疼痛的原因。. 4、我们通过动物实验发现：类似与阿尔兹海默病和帕金森病，脊髓损伤大鼠血清和脑脊液中同样存在着tau蛋白和Aβ蛋白的升高，以上蛋白水平与脊髓损伤大鼠损伤程度和功能预后相关。. 总之，在当前针对脊髓损伤局部修复的研究遭遇瓶颈没有太大进展的情况下，本研究从一个新的方面对脊髓损伤进行研究，探讨大脑重塑对感觉运动功能恢复作用，证实了预防大脑结构重塑是促进脊髓损伤运动功能康复、减少中枢性疼痛发生的有效途径。