用于治疗阿尔茨海默病的干细胞功能亚群的筛选及其作用机制研究

The clinical therapeutic schemes of Alzheimer's disease (AD) are very limited and can only alleviate early symptoms, but they have no effective intervention to the process of increasingly serious disease, thus, developing new AD treatment (drugs) is very urgent. Mesenchymal stem cells (MSC) have become the research hot spot for their repairing characteristics of cell and tissue injury caused by aging and diseases. Our previous work has established a mature platform for invivo and invitro studies of AD, and found that the umbilical cord derived-MSC can significantly improve the learning and memory ability of AD animal via paracrine way; and can activate the endogenous neural stem cells, and improve the damaged neurons function by improving the brain microenvironment, etc. Although MSC have showed a huge advantage in the treatment of neurodegenerative diseases including AD, but there is a very outstanding problems in clinical treatment—MSC is a “heterogeneous group”, which has be a great difficulty for evaluating the clinical treatment effect and clearing the role of MSC treatment mechanism. Therefore, screening MSC preponderant subgroup is one of the ways to solve above problems. This project propose a new hypothesis: MSCX - high as a "advantage subgroup" has obvious treatment advantages for repairing injured neurons in AD models via “Y” pathway. The expected results of this study will first clear the preponderant subgroup of MSC treating AD and its mechanism of action, and provide scientific theoretical basis for basic research and clinical application of MSC.

目前针对阿尔茨海默病(AD)的治疗方案十分有限，且只能缓解早期症状，因此研发新的AD治疗手段(药物)非常迫切。MSC因具有修复衰老和病变引起的细胞组织损伤的特性而成为研究热点。课题组前期已建立了成熟的AD体内和体外研究平台，发现脐带MSC能够显著提高AD小鼠的学习记忆能力，能够有效改善脑部微环境，进而激活内源性神经干细胞、修复受损神经元。尽管MSC在治疗包括AD在内的神经退行性疾病中表现出巨大潜力，但MSC是一个"异质性群体"，这为评价MSC临床治疗的效果及明确MSC发挥治疗作用的机制带来困难；因此，筛选具有明显治疗优势的MSC亚群是解决上述问题的途径之一。本项目提出新的假说：MSC X-high 作为"优势亚群"通过Y机制在修复AD模型受损神经元的过程中具有显著优势。本研究预期成果将首次明确MSC治疗AD的优势亚群及其作用机制，为MSCs治疗AD的基础和临床研究提供重要的科学理论依据。

目前针对阿尔茨海默病(AD)的治疗方案十分有限，且只能缓解早期症状，因此研发新的AD治疗手段(药物)非常迫切。MSC因具有修复衰老和病变引起的细胞组织损伤的特性而成为研究热点。课题组前期已建立了成熟的AD体内和体外研究平台，发现脐带MSC能够显著提高AD小鼠的学习记忆能力，能够有效改善脑部微环境，进而激活内源性神经干细胞、修复受损神经元。尽管MSC在治疗包括AD在内的神经退行性疾病中表现出巨大潜力，但MSC是一个"异质性群体"，这为评价MSC临床治疗的效果及明确MSC发挥治疗作用的机制带来困难；因此，进一步挖掘MSC的作用机制以及筛选具有明显治疗优势的MSC亚群是解决上述问题的途径之一。.在本研究中，利用AD动物模型，我们完成了脐带MSCs对AD的临床前有效性评价，并发现hUC-MSCs能够通过分泌核心因子HGF介导，激活cMet-AKT-GSK3β通路，调节tau蛋白过磷酸化，修复损伤神经细胞，促进大脑内源神经再生，最终提高AD动物的认知能力，这些重要发现为阐明脐带MSCs治疗AD的作用及机制问题取得了突破性进展并受到广泛关注。相关临床研究正在推进中。.在此基础上，我们将富集高表达因子HGF的MSC细胞，命名为MSC(HGF-high)亚群。因为HGF是一个典型的分泌蛋白，不具备以HGF为标记直接分选活细胞的特性。这为我们直接得到高表达HGF的MSCs亚群带来极大困难。我们首次建立了一种新的分选法，即膜蛋白相关性分析方法，通过该方法我们有可能通过直接分选特定标记得到高表达HGF的脐带MSCs亚群。进一步分析高表达HGF的MSCs亚群对损伤神经细胞可能具有更明显的修复能力。.我们的研究一方面完成了脐带MSCs治疗AD的临床前研究，并正在努力推进临床转化，另一方面为获取基于MSCs的特定优势亚群奠定坚实基础，这对于提升MSCs治疗包括AD在内的多种神经系统疾病的治疗效果及其临床转化都具有重大的理论和现实意义。