高糖环境下内皮素-1在内皮细胞与足细胞相互关系中的作用研究

Glomerulosclerosis is an important pathological features of diabetic nephropathy, past studies have shown that endothelin-mediated epithelial - mesenchymal transdifferentiation, leading to organ fibrosis. Endothelial cells can secrete endothelin, podocytes are the target cells of endothelin, the mechanism of endothelin in the interaction between endothelial cells and podocytes is not clear.This project for the first time through the establishment of high concentrations of glucose environment Human endothelial cells and glomerular podocytes coculture model, confirm the role of endothelin and part of the pathways. The main contents include: (1)cultured in high glucose conditions, the existence of endothelin-mediated interactions between endothelial cells and podocytes and to promote the production of extracellular matrix; (2)Cultured in high glucose conditions, the increase in endothelin-induced secretion of extracellular matrix part of whether the transforming growth factor-β1-mediated; (3)Atorvastatin on high glucose cultured podocytes and endothelial cells under the conditions of a protective effect and mechanism; (2)whether there is increased secretion induced increase in extracellular matrix secretion of endothelin in streptozotocin-induced diabetic rats and atorvastatin inhibition of this phenomenon renal protective effect. Provide new ideas for the prevention and treatment of diabetic nephropathy.

肾小球硬化是糖尿病肾病重要的病理特点，以往研究表明，内皮素可介导上皮-间充质转分化，从而导致脏器纤维化。内皮细胞可分泌内皮素，而足细胞是内皮素的靶细胞，内皮素在两者异常相互作用中发挥作用的具体机制尚不明确。本项目首次通过建立高糖环境下人内皮细胞与肾小球足细胞共培养模型，研究内皮素在两者之间的相互关系中所起的作用及部分作用途径。主要内容包括：1.高糖培养条件下，内皮细胞与足细胞之间是否存在内皮素介导的相互作用而促进细胞外基质的产生；2．高糖培养条件下，内皮素所致的细胞外基质分泌增加是否由转化生长因子-β1部分介导；3．阿托伐他汀是否对高糖培养条件下的足细胞和内皮细胞具有保护作用及其机制；4、链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中是否存在内皮素分泌增多诱导细胞外基质分泌增多现象及阿托伐他汀是否有抑制此现象的肾脏保护作用。为糖尿病肾病的防治提供新的思路。

糖尿病（diabetes mellitus, DM）已经成为遍及全球主要的非传染性慢性疾病之一。其中糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病的主要微血管并发症之一，也是导致终末期肾功能衰竭的主要原因，因此探讨 DN 的发病机制，预防其发生，延缓其进展，具有重要临床意义。尿白蛋白的测定是目前公认的诊断DN的指标，而肾小球滤过屏障是阻止白蛋白尿发生的关键因素。近年来，足细胞损伤相关研究已成为研究糖尿病肾病发病机制的热点， 但造成足细胞损伤的具体机制尚未完全明确。在项目开展过程中，我们通过建立人内皮细胞与肾小球足细胞共培养模型及肾小球足细胞单独培养模型，设立四组对照试验，证明了内皮细胞生成的ET-1在内皮细胞与足细胞相互关系中起到重要作用，促进细胞外基质（LM，Col IV）的分泌，ET-1所致的ECM分泌增加是由TGF-β1部分所介导。将其与DN 的发病机制相联系，为DN 的临床干预提供了理论依据及治疗策略，并分别在Molecular Medicine Reports、Diabetes/Metab Res and Rev等国际SCI学术期刊上发表三篇论文，在我国中文核心期刊发表十篇论文，取得了较好的学术成果。