PADI4肿瘤遗传易感性和表达调控机制研究

PADI4能将蛋白中的精氨酸催化生成瓜氨酸。我们发现PADI4在多种恶性肿瘤中高表达，并通过修饰抗凝血酶、细胞角质蛋白和细胞纤维连接蛋白刺激肿瘤毛细血管增生和抑制细胞凋亡。该结果被国外两所实验室证实，SCI论文他引30次。最近有人发现过表达的PADI4可干扰P53抑癌基因对下游基因的调控。但到目前为止，无人在DNA水平和实验动物水平上探索PADI4对肿瘤的病理机制。我们最近用基因芯片对PADI4基因上的74个SNP进行了基因分型，发现PADI4与食管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌呈强相关性，此结果被Taqman基因分型方法证实。我们也成功制备了PADI4转基因动物。本课题计划用基因芯片和Taqman技术对更多病例和更多种肿瘤进行PADI4遗传易感性分析，并通过报告基因和重组蛋白技术研究该基因表达调控机制和酶活性变化。课题还计划用肿瘤移植、PADI4抑制剂处理PADI4转基因动物，探索该酶病理功能。

PADI4能将蛋白中的精氨酸催化生成瓜氨酸。我们2006年首次报道PADI4在多种恶性肿瘤中高表达，并通过修饰抗凝血酶、细胞角质蛋白和细胞纤维连接蛋白刺激肿瘤毛细血管增生和抑制细胞凋亡。基于上述发现，报告人2011年获国家自然基金面上项目《PADI4肿瘤遗传易感性和表达调控机制研究》(81171990)资助，资助金额60万。该课题计划用基因芯片和Taqman技术对更多病例和更多种肿瘤进行PADI4遗传易感性分析，并探索该基因表达调控机制和信号途径。课题还计划用荷瘤动物模型等方法探索该酶的病理功能。经过三年的研究，（1）我们发现PADI4在卵巢癌细胞中与抑癌基因共同控制细胞凋亡和细胞转移，并通过CIDEA 、TNFRSF9、ITGB3、BAK1、IGF1和 WIPF1发挥作用。（2）我们用蛋白质组学方法发现数个新的瓜氨酸化蛋白，包括α-enolase (ENO1), heat shock protein 60 (HSP60), keratin 8 (KRT8), tubulin beta (TUBB), T cell receptor chain 和 vimentin。这是首次系统地研究肿瘤细胞的瓜氨酸化蛋白和PADI4信号途径。（3）我们用基因组学方法发现PADI4是胃癌的易感基因，也可能与乳腺癌、肾癌、直肠癌强相关。2012年至2015年间，共发表标注本课题资助的SCI论文15篇，获国家发明专利授权11项。