Maresin 1在脓毒症中通过lncRNA DINO调控中性粒细胞凋亡的机制研究

Excessive inflammation leads to poor prognosis in sepsis. Neutrophil apoptosis is important in inflammation resolving in sepsis. Maresin 1, a new pro-resolving lipid mediator, showed protective effects in many inflammatory diseases. Previously, we have reported that maresin 1 exerted a protective effect in mouse sepsis. However, the underlying mechanism has not been comprehensively investigated. In previous studies, we found that apoptosis rate，level of lncRNA DINO and p53 was increased by treatment of maresin 1 in neutrophils. Therefore, we assumed maresin 1 promotes apoptosis by increasing level of DINO. Dino can bind with p53 and stabilize it, then promote transcription of p53 related apoptotic gene and enhanced neutrophil apoptosis. In conclusion, our work will clarify the mechanism of protective effect of maresin 1 in sepsis and shed light on treatment of sepsis.

过度的炎症反应是脓毒症预后不良的重要因素，中性粒细胞的凋亡是促炎症消退的重要机制。Maresin1是近年来发现的一类新型促炎症消退介质，在多种炎症性疾病中体现出保护作用。申请者已报道maresin1对脓毒症小鼠具有保护作用。但目前尚无研究阐明maresin1在脓毒症中介导炎症适时消退的机制。申请者在前期研究中发现：maresin1可以促进脓毒症模型中中性粒细胞凋亡. 进一步研究发现，maresin1促进lncRNA DINO表达上升以及p53的表达增多。基于相关文献及前期研究，本课题拟研究脓毒症模型中，maresin1促进中性粒细胞中DINO表达，增多的DINO结合p53并使之稳定，促进p53积累而使p53下游促凋亡基因转录，介导中性粒细胞凋亡，促进炎症适时消退，保护机体。本课题试图阐明促炎症消退介质maresin1在脓毒症促炎消退的机制，从而为脓毒症的治疗提供了新的思路以及理论依据。

脓毒症（sepsis）目前死亡率仍然很高，治疗手段有限。Maresin1调节炎症平衡治疗脓毒症是近年来兴起的一个方向，但目前其机制并不明确。促进中性粒细胞凋亡可以减少过度炎症反应。本课题对研究了maresin1在治疗脓毒症，降低脓毒症模型小鼠死亡的机制进行了研究。通过研究发现maresin1可以明显促进脓毒症小鼠模型中中性粒细胞凋亡。进一步分析我们发现：脓毒症模型中，中性粒细胞中lncRNA dino和p53表达均下降，然而maresin 1可以增加脓毒症模型中lncRNA dino及p53在中性粒细胞里面的表达。通过使用寡核苷酸敲除小鼠lncRNA dino 可以降低P53，p21，puma等凋亡相关蛋白的表达和抑制bcl-2蛋白的的表达。在lncRNA dino敲低的小鼠，maresin1对中性粒细胞的凋亡作用受到抑制，P53，p21，puma等凋亡相关蛋白的表达也受到抑制。并且lncRNA dino 敲除增加脓毒症小鼠模型中性粒细胞促炎因子合成。上述研究结果表明，maresin1通过增加lncRNA dino在脓毒症模型中性粒细胞内的表达，从而诱导P53，p21，puma等凋亡相关蛋白的表达介导炎症状态下中性粒细胞凋亡，降低炎症风暴，发挥保护效应。本课题深入研究了maresin1和lncRNA dino对脓毒症的保护机制，进一步阐明了maresin1的作用机制，为maresin1治疗脓毒症提供了理论基础和实验依据。