圆盘肉芝软珊瑚中新颖二萜次级代谢产物的结构表征及其PTP1B抑制活性的研究

Inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) activity is an effective way to prevent diabetes. Although there are many synthesized PTP1B inhibitors, they can’t be drug candidates due to their own properties. Therefore, more and more researchers pay their attentions to natural PTP1B inhibitors. Marine soft coral Sarcophyton trocheliophorum can produce a lot of secondary metabolites with novel structures and biological activities, which is an important resource of drug leads or medicinal candidates. Recently, in our efforts to search biologically active substances from marine sources, a series of novel diterpenes with different skeletons were obtained from the Hainan soft coral S. trocheliophorum by applicant. In the bioactive assay, these compounds showed significant PTP1B inhibitory activity. For the inspiring pioneer investigations, the in-depth chemical study of S. trocheliophorum collected from different areas, structural characterization of novel diterpenes and preliminary analysis of structure-activity relationship were proposed by applicant in order to find new bioactive natural PTP1B inhibitory drug leads.

抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性是有效治疗糖尿病的一条途径。虽然报道过不少的合成PTP1B抑制剂，但由于它们自身的原因而不适于成为候选药物。因此，越来越多的科研人员着眼于从自然界获取PTP1B抑制剂。海洋中的圆盘肉芝软珊瑚能产生很多结构新颖、生物活性显著的次级代谢产物，是当前药物研究开发的一个重要资源。最近，我们在从海洋生物资源中寻找新型药物先导结构的过程中，对采自海南的圆盘肉芝软珊瑚进行了初步的研究，从中得到了多种骨架的结构新颖的二萜化合物，并经生物活性筛选实验证实具有显著的PTP1B抑制活性，有望成为新的天然药物先导结构。为此，本项目拟在前期研究基础上，尝试对采自不同海域的圆盘肉芝软珊瑚进行系统、深入的化学成分及生物活性研究，鉴定并表征新颖二萜的结构，筛选出高效、低毒的PTP1B抑制剂先导物，研究构效关系。

本项目在前期研究工作基础上，对我国南海圆盘肉芝软珊瑚等软珊瑚样品开展了进一步的系统性化学成分和生物活性研究。项目的侧重点在于寻找糖尿病新靶标——PTP1B酶的新颖抑制剂成分及其结构鉴定，尤其是绝对构型的判定。本项目执行期间，我们运用1H NMR导向分离法等多种技术手段，从圆盘肉芝软珊瑚等在内的7个软珊瑚生物样品中共分离并鉴定了77个化合物，其中新化合物36个。这些新颖的化合物涵盖的结构类型多种多样，包括sarsolenane、西松烷和海兔烷等不同类型的二萜，榄烷、香橙烷、蛇麻烷等不同类型的倍半萜，三降愈创木烷型降倍半萜，孕甾烷、麦角甾烷、胆甾烷、4-甲基甾烷等不同类型的甾体。本项目面向当前糖尿病新药物研发的迫切需求，重点以新型靶点PTP1B为生物活性筛选模型，高通量筛选得到2个与阳性对照相当的活性化合物，初步分析其构效关系，并运用分子对接技术初步探讨了活性sarsolenane二萜分子与PTP1B酶的作用模式。与此同时，还开展了抗肿瘤、抗菌、NF-κB抑制等其他多种活性筛选，获得了一批活性化合物。这些化合物具有良好的开发应用价值，为深入研究开发海洋新药打下了基础。在本项目资助下，共发表了学术期刊论文13篇（其中影响因子大于2的SCI论文有5篇），作会议报告4次，申请专利1项。通过本项目的研究，基本了解了我国南海若干不同海域分布的圆盘肉芝软珊瑚及其相似软珊瑚物种的次级代谢产物和生物活性特征，所获得的活性化合物有巨大的研究价值，可望进一步开发成新药，同时也可对我国南海软珊瑚资源的保护和合理开发与利用提供科学依据。