苯酚、苯二酚及其衍生物甲基亲和势的研究

Methylation widely occurs in organic synthesis, organic and bioorganic chemical reactions, and it is one of the most important research topics in the area of organic chemistry, bioorganic chemistry and pharmacy. However, the investigation of the thermodynamic aspect of methyl transfer is rare, especially lacking of methyl affinities of various organic compounds and natural substrates. Without any doubt, the missing part fully limits the understanding of the methyl transfer mechanism. Here, we select around 200 phenol, dihydroxybenzene and their derivative as typical examples for methyl transfer reactions, aiming to obtain the thermodynamic parameters including methyl affinities of various phenol, dihydroxybenzene and their derivatives by titration calorimetry and electrochemistry. Important factors, such as structure, substituent and special function group, for the thermodynamic affinities will be fully considered and discussed. For the first time, the database of the methyl affinities will be systematically established, providing a very useful thermodynamic analysis platform for this important kind of reaction-methyl transfer. Corresponding thermodynamic theory will also be developed. Definitely, it will provide a very important reference to scientists in various area including pharmaceutical, biological and biochemical aspects, for the drug design as well as the mechanical studies of methyl transfer and corresponding metabolize in vivo.

甲基化反应广泛地存在于有机和生物有机化学反应和有机合成中，是有机化学、生物有机化学以及药学中最重要的研究内容之一。然而，目前对甲基转移过程的热力学分析研究，尤其对有机化合物和天然反应底物的甲基亲和势的研究几乎是一片空白。甲基转移过程中最为基本的热力学数据严重不足的状况，极大地影响和制约了对甲基转移机理的认识。本项目选取苯酚、苯二酚及其衍生化合物作为甲基转移反应的研究对象，利用等温滴定量热、电化学等手段，测定近200个苯酚、苯二酚及其衍生化合物的甲基亲和势及相关热力学参数，分析其结构类型、取代基性质、特殊官能团对亲和势的影响，系统建立起相应的甲基亲和势数据库，填补有机和生物有机甲基亲和势热力学理论的空白。研究成果将为有机化学家、药物学家和生物化学家研究甲基转移反应、设计相应的药物（以及药物前体）、探明生命体内甲基转移以及代谢机理和规律等方面提供相应的重要热力学分析依据和热力学分析平台。

甲基化反应，是有机化学和生物有机化学中最基本、最重要的反应之一。然而，目前对甲基转移过程中最为基本的热力学数据严重不足，影响和制约了对甲基转移机理的认识。本项目立足于化学热力学，以建立苯酚、苯二酚化合物及其衍生物相关热力学分析平台以研究其转移甲基反应机理为目标开展相关工作，开展了四个方面的研究：一是氧-甲基的键离解焓相关的热力学参数方法的研究，确定了G4是能够可靠估算O-CH3 BDE的最佳的理论方法；二是初步建立了氧-甲基热力学数据库，系统研究了苯酚、苯二酚类及其衍生物的构效关系；三是根据氧甲基热力学数据库初步筛选抑制剂候选化合物；四是进行了甲基转移的生物化学方面的研究，具体地对儿茶酚甲基转移酶COMT的天然型和突变型其在水相环境中的催化甲基转移至儿茶酚上的活性以及其在转移过程中的蛋白动态结构对其的影响进行了研究。本项目标定了各种各样苯酚、苯二酚化合物及其衍生物的O-CH3的键能近200个，初步建立了相关的甲基热力学数据库，揭示了位阻效应、电子效应以及分子内和分子间氢键作用对甲基热力学的影响，可以在相同的基本分子框架下实现约20kcal/mol或者更大差值的改变，同时已经初步筛选抑制剂候选化合物。这些重要的甲基转移热力学数据为今后的甲基转移研究提供了一系列参考，尤其是在热力学数据方面的补充和机理的分析上，以及对以甲基转移为基础的生命本质的认识都起到积极的推动作用。通过该数据库的建立，本研究提供了更多的视角来帮助分析取代基的作用，为指导各种甲基转移类药物的合成和设计奠定相应的基础，做出了重要的贡献。