中链脂肪酸对HDL、HDL-C和apoA-1代谢的调节效应及其机制研究

高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病发生率和死亡率呈负相关，升高apoA-1水平和改善HDL功能是公认的预防和治疗动脉粥样硬化最有前景和价值的方法。本项目组的前期临床研究和基础研究显示中链脂肪酸升高血液HDL-C、肝脏apoA-1以及HDL-C/LDL-C和apoA-1/apoB比值。本项目提出假设中链脂肪酸（辛酸和癸酸）调节HDL（包括HDL-C、apoA-1）代谢并改善其功能，拟进一步利用动物实验、细胞学和分子生物学技术和手段研究辛酸和癸酸对血液、肝脏、小肠HDL、HDL-C和apoA-1水平的影响；对apoA-1介导的胆固醇逆转运的影响；对ABCA1和肝细胞清道夫受体BI表达的影响；对HDL代谢相关酶和蛋白（LCAT、CETP、EL）的活性和表达的影响，证实中链脂肪酸是有效调节HDL（HDL-C、apoA1）代谢的小分子物质和探索其作用机制，为抗动脉粥样硬化提供新的治疗方法。

动脉粥样硬化是引起心血管疾病的病理基础，而血清胆固醇水平与动脉粥样硬化发生、发展密切相关。升高apoA-1水平和改善HDL功能以及促进胆固醇逆转运（RCT）是预防和治疗动脉粥样硬化最有前景和价值的方法。本项目在前期临床和基础研究的基础上，采用动物、细胞实验以及分子生物学技术研究了中链脂肪酸（辛酸和癸酸）对HDL-C和apoA-1代谢的影响；对apoA-1介导的RCT和RCT相关蛋白表达的影响以及对apoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的改善作用。研究发现中链脂肪酸可降低高脂饲料喂养的C57BL/6J小鼠体重、体脂肪重及血清甘油三酯的浓度，上调小鼠血清、肝脏和小肠HDL、apoA1水平；且能够上调肝脏ABCA1、SR-BI、CYPA1的mRNA表达和促进肝脏ABCG8、CYP7A1蛋白水平表达，下调小肠NPC1L1的mRNA表达，进而促进C57BL/6J体内RCT转运；中链甘油三酯（MCT）能够降低ApoE基因敲除小鼠体质量、改善血脂水平、减少AS斑块的形成，上调肝脏ABCA1、ABCG8、CYP7A1及下调小肠NPC1L1和上调小肠ABCG8基因和蛋白的表达而促进RCT的转运；辛酸能够促进肝脏细胞ApoA1的表达；辛酸能够促进巨噬细胞胆固醇的流出，且有一定的剂量-效应关系，在200µmmol/L时，辛酸对胆固醇流出的作用明显高于其他脂肪酸。以上研究证实了中链脂肪酸特别是辛酸可以改善HDL的代谢，为抗动脉粥样硬化提供了新的治疗方法，也为今后中链脂肪酸的开发和应用提供了研究基础。