几种癌症相关的基因表达水平与表观遗传修饰关系研究

Based on the fast growth of the epigenetics modification data on the DNA methylation,histone modification and transcription factor binding signals, the some relative sub-dataset will be further completed and extended. The analysis of differential expression of genes，the differential DNA methylation and the differential histone modification between cancer tissue（cell）and normal tissue（cell）will be completed. The relations of the gene expression level with the DNA methylation, histone modification and transcription factor binding are investigated. The effect of the signal strength distribution of these epigenetic modification in CGI, enhancer and promoter etc functional regions on the expression level of gene will be analyzed, especially on the expression levels of oncogenes and tumor suppressor genes as well as their cell type-specific. The effect of the interactions of these different epigenetic modifications and transcription factor binding signals on the expression level of gene will be investigated. The regulatory network of the their interactions will be constructed. The novel model and algorithm for predicting gene expression level will be proposed by using the characteristic parameters of DNA methylation,histone modification and transcription factor binding signals combined with gene promoter sequence and structure information. The molecular mechanism and relation between epigenetic modifications and cancer will be explored.

针对与肿瘤相关的DNA甲基化、组蛋白修饰和转录因子结合等表观遗传修饰数据增加，本项目拟在进一步完善和扩大与癌症相关的表观遗传修饰数据子库，分析癌组织(细胞)和正常组织(细胞)中差异表达基因和差异DNA甲基化和差异组蛋白修饰。研究DNA甲基化、组蛋白修饰、转录因子结合与基因差异表达的关系，探索这些表观遗传修饰在CpG岛、增强子和启动子等不同功能区域强度分布与相关基因表达水平的关系，特别是对癌基因和抑癌基因抑制的基因表达水平及其细胞特异性的影响。研究不同组蛋白修饰、转录因子结合和DNA甲基化的相互作用与基因表达水平的关系和细胞特异性，构建它们相互作用的调控网络。结合基因启动子区的序列信息、结构信息和组蛋白修饰、转录因子结合、DNA甲基化等表观修饰数据提出预测相关基因表达水平的理论模型和有效算法，探索表观遗传修饰与癌症发生的联系及其分子机理。

表观遗传修饰与癌症的发生和发展密切相关，由于表观遗传修饰是可逆的，因此治疗因表观遗传修饰异常变化导致的癌症将是可行的。所以与癌症相关的表观遗传修饰研究越来越受到关注。本项目建立了乳腺癌组织与正常组织中基因表达水平和DNA甲基化水平数据子库、乳腺癌细胞系和正常细胞系中基因表达水平、组蛋白修饰水平和转录因子结合信号强度数据子库。也建立了肝癌组织与正常组织中基因表达水平和DNA甲基化水平数据子库、肝癌（肺腺癌）细胞系和正常细胞系中基因表达水平和组蛋白修饰水平数据子库。另外还建立了血癌K562细胞系和结直肠癌转移过程3个细胞系(DLD1；SA ；METS)中组蛋白修饰和基因表达数据子库、结肠癌组织的基因表达、DNA甲基化和临床数据病人数据子库。.计算了癌症组织和正常组织（或细胞系与正常细胞系）中的基因差异表达水平、差异DNA甲基化、差异组蛋白修饰和差异转录因子结合信号分布。计算和分析了癌细胞系（或癌组织）与正常细胞系（或组织）中基因不同功能区域的各种差异组蛋白修饰和差异DNA甲基化与基因差异表达水平的关系。在基因水平上，发现了导致乳腺癌、肝癌和结肠癌等肿瘤发生和发展相关的一些关键癌基因和肿瘤抑制基因，确定了导致这些基因异常表达的主要异常组蛋白修饰以及它们的修饰区域、主要的转录因子及其它们的结合区域和异常DNA甲基化位点。以表观遗传修饰信号为参数，用理论方法预测了上下调基因，取得了较好的结果。并进一步通过GO功能分析、KEGG 通路分析和蛋白质相互作用分析发现这些基因与相关癌症发生有关。并且通过染色质开放数据、构建预后风险评分模型和生存分析进一步证实了相关结论。这些结果为在基因水平上对探讨相关癌症的生物标志物、开发表观遗传修饰靶向药物具有科学意义。