多功能稀土上转换荧光复合材料在癌症的靶向成像双重治疗中的应用

The development of nanodevices with the capacity to integrate tumor targeting, imaging, and selective therapy function into one single nanoparticle has attracted much attention recently, since it provides unprecedented opportunities for addressing many of the current challenges in cancer therapy. In recent years, the external stimulus-responsive nanoparticle systems for cancer therapy has been developed, which can differentially increase drug accumulation at target cancer cells/tissues, drastically decrease systemic toxicity, and potentially avoid under- or over-dosing. The near infrared light excited upconversion luminescence (UCL) imaging relying on UCNPs exhibits improved tissue penetration depth, uses particles with higher photochemical stability, and is free of auto-fluorescence. Besides, upconversion nanoparticles, embedded with trivalent lanthanideions like Yb3+, Er3+, and Tm3+ , show a unique phenomenon of absorbing NIR light and emitting UV, visible, and NIR light, which can convert low-energy NIR light to visible or UV light. UCNPs could be further engineered to acquire additional functionalities. For example, Gold nanoparticles or TiO2 grown on the surface of the UCNPs can rationally modulate the upconversion emission of nanoparticles and applied in a combination of thermo-chemotherapy or chemo-photodynamic therapy. Although few papers have been reported to multifunctionalize UCNPs applied in cancer therapy, little attention has been paid to the use of UNCPs in the targeted dual-model cancer therapy such as thermo-chemotherapy or thermo-photodynamic therapy ability using a safe NIR laser. We are expected to design and synthesiz the multifunctionalize UCNPs as a multifunctional platform to combine the fluorescent imaging and targeting dual-model cancer therapy into one system simultaneously.

将肿瘤靶向成像选择性治疗于一体为癌症的治疗提供了空前的机遇和挑战，发展该多功能的纳米载体引起了人们的密切关注。最近几年，靠外部刺激的纳米体系在癌症治疗中得到了发展，该方法能够在靶向癌组织中增加药物累积量，减少体系的毒副作用，避免不足或过量给药。近红外激发的上转换发光纳米材料能够提高组织穿透性，具有良好的光化学稳定性和弱的自荧光。Yb3+, Er3+和Tm3+参杂的上转换材料能够吸收近红外光发射出紫外可见以及近红外光，能够将低能量的近红外光转化为可见或紫外光。上转换材料能够进一步功能化使其具有新的功能。将金纳米粒子或TiO2吸附在上转换材料表面能够实现近红外激发的热疗化疗或化疗光疗多重治疗于一体。尽管有报道将上转换材料多功能化应用于癌症治疗，很少有报道将靶向成像双重治疗于一体。本项目，我们通过设计合成一系列多功能稀土上转换材料并将其应用于同时靶向成像双重治疗体系，实现协同治疗。

本项目以上转换纳米材料为主要研究内容，着重研究了通过组装制备复合型多功能材料并用于解决目前生物医学领域的一些难题，如癌症的诊断和治疗以及抗耐药菌的治疗等。有望通过当今的纳米科学技术将纳米材料应用于生物医学，为今后解决医学问题提供新的选择方向。稀土上转换发光材料还拥有许多特殊优点，如毒性小、发光转换率高、化学稳定性高、自荧光干扰很低、组织穿透性能好等。因此在生物医学中的应用前景比较乐观，从而引起了广大研究者的关注。多重治疗，将两种或多种治疗方法结合在一起，通过协同作用将有望用来增强抗菌治疗效果。鉴于此，我们根据实际问题来有目的的设计新型材料达到多重治疗效果。具体研究内容如下：首先，我们设计了一种新型的靶向化疗-光动力学双重治疗癌症的复合材料。通过上转换材料近红外光照下能量转移激发TiO2产生活性氧用于光动力学治疗。同时，TiO2大的介孔装载药物实现化疗。最后，透明质酸吸附在介孔TiO2表面起到靶向效果。通过细胞实验证明我们的设计不仅可行，治疗效果由于协同作用要比单一治疗的效果要好。其次，在协同治疗的理念上，将上转换体系延伸到康耐药菌领域。通过具有光热效应的CuS修饰在SiO2包覆的光敏试剂和上转换纳米粒子外构建光热-光动力学双重治疗材料，在980nm激光照射下，CuS产生光热转化，同时上转换材料通过能量转移激发光敏试剂产生单线态氧杀菌；另外，在季氨化的壳聚糖胶中参杂被SiO2包覆的光敏试剂和上转换纳米粒子来构建光动力学同协抗耐药菌材料，在近红外光照下，不仅光敏试剂产生单线态氧，而且季氨化壳聚糖本身就具有抗菌活性，实现双重治疗。并将这些材料应用于抗苯甲异噁唑青霉素革兰氏阳性葡萄球菌和抗卡纳维素革兰氏阴性大肠杆菌，结果表明治疗效果由于协同作用要比单一治疗的效果要好。该材料在临床上的具有潜在的应用价值，对由于目前癌症早期诊断困难和治疗困难以及抗生素的滥用导致的细菌抗耐药性等难题的解决会起到较好的指导作用。