NLRP3炎症小体激活介导雌激素缺乏所致抑郁样行为的机制研究

Perimenopausal women have a high incidence of depression, which may be caused by estrogen deficiency. However, the underlying mechanism responsible for estrogen modulation of depression-like behavior remains largely unknown. Our previous study demonstrated that estrogen deficiency induced depression-like behavior, which might be mediated by NLRP3 inflammasome pathway in brain. Based on these results, the objectives of present study are to investigate whether estrogen deficiency induces depression-like behavior through NLRP3 inflammasome pathway, and determine the mechanism involved in NLRP3 inflammasome activation induced by estrogen deficiency, further explore the target brain regions responsed to estrogen deficiency. This study will help further clarify the mechanism underlying estrogen deficiency-induced depression, thus provide new lines and potential targets for prevention and cure of perimenopausal depression.

当女性进入围绝经期时，由于雌激素缺乏易患抑郁症，但目前雌激素缺乏导致抑郁的机制尚未完全阐明。我们前期研究发现，雌激素缺乏可能通过促进以“NLRP3炎症小体激活”为核心的脑内炎症反应进而导致抑郁样行为。本项目将在前期工作基础上，应用去卵巢小鼠模型，系统地研究雌激素缺乏对抑郁样行为的影响及其机制，明确雌激素缺乏能否通过激活脑NLRP3炎症小体进而导致抑郁样行为、介导该效应的雌激素受体类型以及雌激素缺乏调控脑NLRP3炎症小体活性的可能机制和脑区特异性等。这项研究有助于阐明雌激素缺乏导致抑郁的分子机制，并为临床上女性心理健康的指导以及围绝经期抑郁症的防治和靶向性药物的开发提供理论依据。

抑郁症是一种全球性的，具有高发病率、高死亡率和高致残率的精神神经系统疾病，其病因和发病机制尚未完全阐明。本项目主要研究了两部分内容（1）雌激素缺乏对抑郁情绪的影响及其内在机制；（2）胎儿期宫内不良环境，如糖皮质激素暴露等对其成年后抑郁情绪的影响、内在机制和防治。. 随着中国人口老龄化的加剧，女性围绝经期抑郁症的发病人数也在逐年上升，但目前临床上对其防治尚缺乏有针对性的、高效安全的治疗手段。究其原因，是由于雌激素缺乏所致抑郁的核心机制尚未完全阐明。我们研究结果表明，雌激素缺乏导致了抑郁样行为，这可被雌激素β受体（ERβ）激活所逆转；雌激素缺乏引起海马氧化应激加剧，启动了以“NLRP3炎症小体激活”为核心的海马炎症反应，这也可被ERβ激活所逆转；抗氧化治疗能够缓解雌激素缺乏导致的抑郁样行为，并改善海马炎症反应。以上结果提示，雌激素缺乏，ERβ激活减少，氧化应激加剧，启动以“NLRP3炎症小体激活”为核心的海马炎症反应，进而引起了抑郁样行为。我们的研究结果有助于阐明雌激素缺乏导致抑郁的分子机制，并为临床上女性心理健康的指导以及围绝经期抑郁症的防治和靶向性治疗方案的开发提供理论依据。. 胎儿期宫内不良环境可导致胎儿某些关键结构和功能发生永久性改变，使其成年后对内外环境变化的反应性异常，进而导致抑郁等。我们的研究结果表明，妊娠期母体接触糖皮质激素导致子代成年后出现抑郁样行为，同时HPA轴功能亢进，海马线粒体结构和功能异常；运动锻炼能够缓解妊娠期母体接触糖皮质激素所致子代抑郁样行为，也能逆转HPA轴功能亢进，并改善海马线粒体的结构和功能。以上结果提示，妊娠期母体高糖皮质激素通过影响海马线粒体功能，HPA轴活动，进而导致子代出现抑郁样行为；而运动锻炼对此有改善作用。这一结果有助于阐明妊娠期宫内不良环境导致子代抑郁的机制，并为临床上妇女健康生殖、优生优育的指导以及抑郁症的防治提供理论依据。