精神分裂症miRNA异常调控网络的验证

Schizophrenia (SZ) is a severe mental disorder with a high heritability. Current studies indicate genetic dysregulation may play vital roles in the development of SZ. miRNA is a critical class of posttranscriptional negative regulators that may play a vital role in the development of SZ.It has been suggested that peripheral blood RNA levels may reflect a distinctmolecular response of the peripheral cells and may be correlated with contral nervous system. We found the predominant downexpression of miRNAs and predominant upexpression of mRNAs in SZ compared with healthy controls, and in silico prediction suggests the existence of abnormal miRNA regulation network between them. Thus, we hypothesize thatposttranscriptional genomic dysregulation mediated by miRNA may play a vital role in the development and treatment of SZ.The study seek to clinically verify these abnormal miRNA regulatory networks using case-control samples, to biologically verify the "miRNA-target" bindings using molecular experiments, and to conduct pathway analysis on the miRNA-mRNA regulatory network. The study may provide scientific data for the mechanism of SZ.

精神分裂症(SZ)是一种遗传度较高的重性精神疾病，基因调控异常可能是发病的关键环节。microRNA(miRNA)是一类重要的转录后负性调控因子，研究提示miRNA调控异常可能与SZ发病有关。研究发现外周血RNA分子反映了精神疾病在外周的特异变化且与中枢具有一定的相关性。本项目组的基因组表达谱芯片检测发现在首发SZ患者外周血中部分miRNA表达下调，而部分mRNA表达增高，生物信息学预测发现两者之间存在miRNA异常调控网络。本研究提出如下假设：miRNA介导的基因组转录后调控异常可能在SZ发病中发挥重要作用。本项目组拟利用病例-对照样本验证并筛选异常调控网络中miRNA和mRNA的表达水平，再利用分子实验对筛选出来的miRNA-mRNA结合关系进行生物学验证，最后对验证后的miRNA-mRNA调控网络进行通路分析。本研究预期结果有望为SZ发病机理研究提供实验证据。

精神分裂症（schizophrenia）是最为严重的精神障碍之一，其发病率约为1%,其临床特征主要包括幻觉、妄想、精神运动性兴奋等阳性症状和(或)以情感迟钝、情感淡漠、社交退缩、意志减退等阴性症状,患者个性改变，思维、情感、行为不协调，社会适应能力下降,致使患者的认知、情感、行为和社会功严重受损。精神分裂症有较高的致残率、复发率高和残留症状，具有较高的遗传度（约80％）。项目组利用精神分裂症病例–对照样本验证并筛选异常调控网络中miRNA和mRNA的表达水平，并进行了“基因-miRNA-mRNA”的调控网络分析。.我们用RT-PCR对健康对照组和治疗前和12周治疗后的精神分裂症患者的外周血样本进行了多个基因和miRNA的表达水平检测，发现IL18R1、AKT1, BRCA1, CCDC134,UBD, ZIC2和Gomafu等基因以及miR-124-3p、miR-30a-5p等miRNA的表达水平在精神分裂症患者组或在治疗前后的患者组中发生显著了变化。我们构建了EGR1、JUN、MYOD1和FOS 4个转录因子和4个miRNA与它们的靶基因之间的调控网络，发现miR-124-3p–EGR1–SKIL这一组合前反馈环路在精神分裂症患者及治疗前后发生了表达变化。.我们探索了TF-miRNA-30-靶基因轴是否可以作为精神分裂症诊断和治疗监测的新型生物标志物。利用生物信息学分析，我们检索了调节miRNA 30家族成员的合成的所有TF以及受miRNA-30家族成员调节的所有靶基因。逆转录-定量PCR分析显示早期生长反应蛋白1（EGR1）和miR-30a-5p显着下调，而神经原性分化因子1（NEUROD1）在急性精神病状态的患者的PBMNCs中显着上调。抗精神病药治疗导致EGR1和miR-30a-5p升高但NEUROD1降低。接受者操作特征分析显示EGR1-miR-30a-5p-NEUROD1轴比单独的miR-30a-5p具有显着更高的诊断价值。我们的数据表明，EGR1-miR-30a-5p-NEUROD1轴可作为急性精神病状态患者诊断和治疗监测的有希望的生物标志物。.这些研究从遗传调控的角度探索了精神分裂症的复杂变化，研究结果为精神分裂症发病的分子机制研究提供新的科学数据和研究思路。