高密度脂蛋白主要组成成分及其修饰的动态变化与糖尿病和冠心病之间的关联性研究

Anti-atherosclerosis therapy is a critical step for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus（T2DM) and coronary heart disease(CHD). Recent years, HDL has been viewed as a therapeutic target of great promise for the prevention and treatment of atherosclerosis. However, numerous issues remain to be addressed as regard to HDL-based therapies for atherosclerosis. Firstly，the use of HDL-C as the key metric for monitoring the pharmacological modulation of HDL has been questioned. Secondly, the relationship between the protein and lipid compositions of HDL and their functions remained to be explored. Nonetheless，what causes the formation of so-called “dysfunctional” HDL and how it promote the progress of the atherosclerosis are still unclear..In present project, a systematic proteomic and lipidomic analyzes of the HDL from health controls, as well as patients suffered from T2DM and CHD would be carried out for a further dissection of the relationship between structural and functional changes of HDL and these diseases. In addition, an enrichment of malonylated proteins in HDL from T2DM and CHD patients, when compared to health control, has been found recently in our lab. Together with our previous evidences, we hypothesize that protein malonylation may be involved in metabolism of HDL, which further affect the functions of HDL in T2DM and CHD. Thus, we will also focus our research on the clarification of the relationship between protein malonylation of HDL and metabolic disorder of T2DM and CHD. Our results should be useful for finding new therapeutic target for the prevention and treatment ofT2DM and CHD.

抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis, As)是糖尿病与冠心病防治的关键环节。HDL被认为是继LDL-C之后一个非常有潜力的As干预治疗靶点，但临床实践中仍面临诸多的困惑和挑战。诸如单纯提高HDL-C并不能达到理想的心血管保护作用；HDL 的多重抗As 功能与HDL组成成分之间的关系尚不清晰；功能障碍性HDL的形成及作用机制尚不明确。因此，本项目拟利用蛋白质组学和脂质组学技术系统分析正常及糖尿病和冠心病状态下HDL蛋白质和脂质的组成和动态变化，以期进一步明晰HDL组成成分及其在疾病状态下的动态变化与HDL功能及糖尿病和冠心病之间的关系。.同时，申请人首次发现 2型糖尿病和冠心病患者HDL的蛋白质丙二酰化修饰有显著的富集和升高，可能与HDL的代谢和功能密切相关，我们将就HDL的丙二酰化修饰与2型糖尿病和冠心病之间的关系展开系统研究，以期为2型糖尿病和冠心病的防治提供新的线索和靶点。

抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis, As)是糖尿病与冠心病防治的关键环节。HDL被认为是继LDL-C之后一个非常有潜力的As干预治疗靶点，但临床实践中仍面临诸多的困惑和挑战。诸如单纯提高HDL-C并不能达到理想的心血管保护作用；HDL 的多重抗As 功能与HDL组成成分之间的关系尚不清晰；功能障碍性HDL的形成及作用机制尚不明确。另一方面，越来越多的实验证据显示Lp[a]脂蛋白颗粒水平与糖尿病和冠心病的发生发展密切相关。因此，本项目在建立一个基于微量超速离心和阴离子交换色谱的脂蛋白亚类分离技术平台，实现HDL，LDL，VLDL，IDL，CM和Lp（a）六类脂蛋白颗粒的高效率、高纯度和高重现的分离和纯化的基础上，利用蛋白质组学和脂质组学技术系统分析了正常及糖尿病和高脂血症状态下HDL和Lp（a）颗粒蛋白质（包括丙二酰化修饰）和脂质的组成和动态变化，从糖尿病患者Lp（a）脂蛋白颗粒中发现了14个显著差异表达的蛋白，主要参与凝血，血纤蛋白激活系统和炎症反应。在高胆固醇血症患者HDL颗粒中发现了41个显著下调和3个显著上调的蛋白，以及47个显著的变化的脂质分子（包括12个神经酰胺和10个LPC），显示高胆固醇血症患者HDL颗粒的胆固醇逆转运功能，HDL颗粒的重构以及脂蛋白的代谢等受到了明显抑制。同时，发现HDL颗粒中有6个蛋白发生了丙二酰化修饰，且在糖尿病状态下，HDL结合的Albumin的丙二酰化修饰水平显著上升。以上研究结果表明，在疾病状态下，脂蛋白颗粒（例如HDL和Lp（a）颗粒）的蛋白和脂质分子组成发生了显著的变化，而且这些变化的蛋白和脂质分子可能与相应的疾病的发生发展有密切的联系，这些结果将为解析脂蛋白颗粒结构组成与功能之间的关系以及疾病状态下功能障碍性HDL 的病理变化及作用机制研究提供新的依据和思路，也将为糖尿病和冠心病等疾病的防治和研究提供新的切入点和突破口。