DTD1在小鼠学习与记忆能力中的作用和机制研究

DTD1 (D-tyrosyl-tRNA deacylase 1), possess both D-aminoacyl deacylase and ATPase activities in its N terminal, could hydrolyze D-aminoacyl-tRNA into free D-amino acids and uncharged tRNA, thus prevent D-amino acids incorrect incorporation during protein synthesis. In our prior study, we found DTD1 not could resist to D-amino acids toxicity by hydrolyzing D-aminoacyl-tRNA, but also regulate glutamate-sensitive non-selective cations channel by producing free D-amino acids, such as D-serine and D-aspartate. It may be a new mechanism to regulate free D-amino acids content. In order to get better known about DTD1 function, we have construct conventional knockout mice by Cre-Loxp system. Behavior experiment tell us DTD1-/- mice have some defect in spatial learning and memory. Basis on this results, the project will investigate DTD1 function on learning & memory in mice at length by maintaining free D-amino acids content and regulating NMDAR-dependent LTP.

DTD1（D-氨酰-tRNA-水解酶1）N端具有D-氨酰-水解酶和ATPase活性，在蛋白合成中发挥校读活性，将负载有D-氨基酸的D-氨酰-tRNA水解，从根源上防止D-氨基酸的掺入。本项目在前期工作中发现，DTD1不仅能够通过水解D-氨酰tRNA抵抗D构象氨基酸对细胞的毒性，还可能通过水解产生的游离态D构象氨基酸（如D-丝氨酸与D-天冬氨酸）进而影响谷氨酸敏感非选择性阳离子通道的功能，通过该机制，DTD1可以调控游离态D-氨基酸含量。为了更好地在整体水平研究DTD1的功能，本项目构建了DTD1全身敲除小鼠，通过行为学实验的筛查发现，与野生型相比，DTD1敲除小鼠在空间学习和记忆上存在一定缺陷。本项目将在上述工作的基础上，系统研究DTD1通过维持D-氨基酸的含量，调节NMDA受体依赖的LTP，从而影响小鼠的学习和记忆的机制。

DTD1（D-氨酰-tRNA-水解酶1）N端具有D-氨酰-水解酶和ATPase活性，在蛋白合成中发挥校读活性，将负载有D-氨基酸的D-氨酰-tRNA水解，从根源上防止D-氨基酸的掺入。本项目在前期工作基础上，探索了DTD1参与小鼠海马部D丝氨酸及D-天冬氨酸含量调控的现象，初步明确了其参与突触传递的分子机制。项目研究表明，小鼠海马部DTD1主要分布于神经元内，可通过参与调控D-丝氨酸及D-天冬氨酸的含量，影响CA3→CA1通路LTP的形成，并控制小鼠在水迷宫中的空间学习记忆能力。以上现象的产生可能与DTD1参与调控海马部神经元形态和突触超微结构，并维持突触后成分中NMDAR功能等现象密切相关。研究成果发现，DTD1是独立于现有研究中D-丝氨酸代谢网络外，调节神经元中D-丝氨酸含量的新蛋白，其重要的生理功能包括参与控制海马部神经元间的突触传递过程，调节动物的学习和记忆能力等。